一種鹽酸頭孢唑蘭中間體7-acp鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備，尤其涉及一種鹽酸頭 孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備及純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢挫蘭（Cefozopran Hydrochloride)為第四代頭孢菌素類抗生素，該藥原 研廠為日本武田制藥，于1995年首次在日本上市，商品名Firstcin。頭孢唑蘭是第四代注 射用頭孢菌素，它的抗菌譜包括好氣性革蘭陽性菌（G+菌）和革蘭陰性菌（G-菌）及多數(shù) 厭氣菌。與第三代頭孢菌素相比，鹽酸頭孢唑蘭的特點是增強了對G+菌的活性，尤其是對 金葡萄球菌和糞腸球菌的活性。同時增強了對弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌及綠膿桿菌等 G+菌的活性并具有殺菌作用。鹽酸頭孢唑蘭不僅適用于敏感菌單獨引起的各種感染，而且 也適用于兩種細菌的混合感染，如以往由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)和腸球菌或 近來由腸球菌和綠膿桿菌引起的泌尿系混合感染。由于對這些致病菌均有較好的活性，往 往只用鹽酸頭孢唑蘭一種藥就可以治療，這是鹽酸頭孢唑蘭的一大優(yōu)點。與其它頭孢類抗 生素相比，鹽酸頭孢唑蘭具有抗菌譜廣、效價高、作用時間長、毒副作用低等優(yōu)點。
[0003] 鹽酸頭孢唑蘭的合成路線有多條，比較常見和經(jīng)濟的方法是以7-氨基頭孢烷酸 (7-ACA)為起始原料，首先合成中間體[7-氨基_2_羧基_8_氧代_5_硫雜-1-氣雜雙 環(huán)-[4,2,0]辛-2-烯-3-基甲基]咪唑并[l，2-b]噠嗪鑰內(nèi)鹽（7-ACP，多為鹽酸鹽形式）， 然后再與7位側(cè)鏈化合物（z)-2-(5-氨基-1，2, 4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亞胺基乙酸反 應(yīng)得到頭孢唑蘭，或者是將7-位側(cè)鏈化合物做成活性酯的形式進行反應(yīng)得到頭孢唑蘭，頭 孢唑蘭再與鹽酸成鹽即可得到鹽酸頭孢唑蘭。
[0004] 7-ACP鹽酸鹽作為合成頭孢唑蘭的關(guān)鍵中間體，其純度及產(chǎn)率對最終產(chǎn)物的品質(zhì) 和成本有重大影響。所以選擇合適的路線和反應(yīng)條件，高效合成關(guān)鍵中間體7-ACP鹽酸鹽 對于頭孢唑蘭的制備具有重要的意義。
[0005] 7-ACP常以鹽酸鹽的形式存在，其化學結(jié)構(gòu)式為：
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[0007] 據(jù)文獻報道，合成7-ACP主要有以下方法，其一是以7-AACA為起始原料，先與Boc 酸酐反應(yīng)保護氨基，與碘化鈉作用后再與咪唑[l，2-b]并噠嗪發(fā)生取代反應(yīng)，最后在三氟 乙酸作用下脫去保護基得到7-ACP三氟乙酸鹽。此路線較短，但收率低，雜質(zhì)多，純化不容 易，成本尚。
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[0009] 另一為以7-ACA為起始原料的路線，最初的方法是7-ACA先與乙酸酐反應(yīng)保護氨 基，與碘化鈉作用后再與咪唑[l，2_b]并噠嗪發(fā)生取代反應(yīng)，最后在鹽酸作用下脫去保護 基得到7-ACP鹽酸鹽。此路線較短，但同樣面臨收率低，雜質(zhì)多，不容易純化等問題。
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[0011] 針對上述問題，后續(xù)進行了改進，同樣以7-ACA為起始原料，再與HMDS反應(yīng)，保護 氨基和羧基，然后與三甲基碘硅烷作用后再與咪唑[l，2_b]并噠嗪發(fā)生取代反應(yīng)，最后在 甲醇脫去保護基，鹽酸成鹽得到7-ACP鹽酸鹽。此路線較短，操作簡便，收率較高，但需要進 行柱層析，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
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[0013] 此外，還發(fā)展了以GCLE為起始原料的制備路線，GCLE先與咪唑[1，2-b]并噠嗪發(fā) 生取代反應(yīng)，再分別脫去羧基、氨基保護，得到目標產(chǎn)物。此制備路線短，收率高，但GCLE分 子量要比7-ACA大近1倍，價格也比7-ACA高，成本高昂。
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[0015] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢唑蘭中間體 7-ACP鹽酸鹽制備工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，解決現(xiàn)有技術(shù)制備7-ACP鹽酸鹽的上 述技術(shù)缺陷，提供一種成本低、操作安全及后處理簡單、可控性好、純度和收率較高的制備 7-ACP鹽酸鹽的新方法。
[0017] 本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來具體實現(xiàn)：
[0018] 一種鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，以7-ACA為起始原料，采用二 苯甲基作為4位羧基的保護基，甲酰基衍生物作為7位氨基的保護基，得到式II化合物。式 II化合物再與咪唑并[l，2-b]噠嗪發(fā)生反應(yīng)，然后脫去保護基，成鹽，最后得到7-ACP鹽酸 鹽。本技術(shù)方案革除了柱層析，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。上述技術(shù)方案中，式II化合物或者類 似化合物的合成已有文獻報道。
[0019] 合成路線如下：
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[0021] 包括如下步驟：
[0022] 1)采用二苯甲基作為4位羧基的保護基，甲?；苌镒鳛?位氨基的保護基，得 到式II化合物；
[0023] 2)式II化合物與咪唑[1，2-b]并噠嗪反應(yīng)生成式III化合物；
[0024] 3)式III化合物脫去7位甲?；苌锏玫绞絀V化合物；
[0025] 4)式IV化合物脫去3位二苯甲基，得到7-ACP鹽酸鹽。
[0026] 優(yōu)選的，所述的式II化合物，R為H，甲基、乙基、苯基、苯甲基、對甲苯基、對甲苯甲 基、對甲氧基苯基或?qū)籽趸郊谆?br>[0027] 進一步優(yōu)選的，所述的式II化合物，R為2苯基、對甲苯基或?qū)谆交?br>[0028] 優(yōu)選的，所述步驟1)中，式II化合物在碘化物的作用下再與咪唑[1，2-b]并噠嗪 反應(yīng)，得到式III化合物，所述的碘化物選自碘化鈉、三甲基碘硅烷中的一種或兩種以上的 組合；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、甲基叔丁 基醚、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合溶劑；反應(yīng)溫度為〇~50°C;反應(yīng)時間1~10h。
[0029] 更優(yōu)的，所述步驟1)中，所述的碘化物為三甲基碘硅烷，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或 乙腈，反應(yīng)溫度為10~40°c，反應(yīng)時間為3~7h。
[0030] 優(yōu)選的，所述步驟2)中，式III化合物有機磷化合物的作用下，脫除7位甲?；?衍生物保護基，得到得到式IV化合物，所述的有機磷化合物選自三氯化磷、五氯化磷、三氯 氧磷的一種或兩種以上的組合；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、 乙酸乙酯、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合溶劑；反應(yīng)溫度 為-20~30°C ;反應(yīng)時間1~8h。
[0031] 更優(yōu)的，所述步驟2)中，所述的有機磷化合物為五氯化磷，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷 或乙腈，反應(yīng)溫度為-10~25°C ;反應(yīng)時間3~6h。
[0032] 優(yōu)選的，所述步驟3)中，式IV化合物在脫羧劑的作用下，脫除3位羧基保護基， 得到7-ACP鹽酸鹽，其中，所述的脫羧劑選自鹽酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、苯酚、間甲苯酚中 的一種或兩種以上的混合；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸 乙酯、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合溶劑；反應(yīng)溫度為20~ 80°C ;反應(yīng)時間1~5h。
[0033] 更優(yōu)的，所述步驟3)中，所述的脫羧劑為甲酸和鹽酸混合酸，反應(yīng)溶劑為乙酸乙 酯或丙酮，反應(yīng)溫度為40~60°C，反應(yīng)時間2~3h。
[0034] 優(yōu)選的，式II化合物與三甲基碘硅烷先在反應(yīng)溶劑中作用生成中間體，然后與咪 唑[l，2-b]并噠嗪反應(yīng)，得到式III化合物，再在五氯化磷作用下，脫除甲酰基衍生物保護 基得到式IV化合物，式IV化合物在甲酸和鹽酸作用下脫去羧基保護基，最后加入丙酮析出 7-ACP鹽酸鹽晶體，得到最終產(chǎn)物。
[0035] 本發(fā)明有益效果：
[0036] 本發(fā)明提供的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，革除了柱層析，成 本低、操作安全及后處理簡單、可控性好、純度和收率較高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0037] 以下對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行說明，應(yīng)當理解，此處所描述的優(yōu)選實施例僅用 于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0038] 實施例1
[0039] 將式II化合物（二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基）-7_苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸酯）6g置于二氯甲烷30mL中，緩慢滴加溶有三 甲基碘硅烷3mL的IOmL二氯甲烷溶液，滴完后升溫至10°C，攪拌2h。加入溶有咪唑[1，2-b] 噠嗪4g的二氯甲烷10mL，熱至30-35°C攪拌3h。反應(yīng)液置于冰水浴中冷卻，加入去離子水 20mL，攪拌30min。然后以5% NaHCCV^液調(diào)節(jié)pH中性，提取有機相，活性炭脫色，減壓除 去溶劑，得黃棕色油狀物。將五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷卻至(TC，加入吡啶2mL 攪拌30min，加入前述油狀物，升至室溫反應(yīng)3h，再冷卻至-10°C，滴入甲醇50mL，緩慢升到 25°C反應(yīng)30min，再冷卻至-5°C，滴加二乙胺10mL，反應(yīng)lh，析出固體，減壓烘干得到類白色 固體。將IOmL濃鹽酸，IOmL 98%甲酸和5g制得的類白色固體加入反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌 lh，再升溫至60°C攪拌2h。然后降溫至10~15°C，攪拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色 固體，攪拌lh，冷卻過夜。抽濾，得類白色粉末，總收率65% (以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲 基）-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸酯計）。
[0040] 實施例2
[0041] 將式II化合物（二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基）-7-(4-甲基苯甲酰氨基）-8-氧 代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯）6g置于二氯甲烷30mL中，緩慢 滴加溶有三甲基碘硅烷3mL的IOmL二氯甲烷溶液，滴完后升溫至KTC，攪拌2h。加入溶 有咪唑[