N,n-二乙基-甲酸4-鹵代甲基-3,5-二甲基-苯酚酯化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物領(lǐng)域，特別涉及一種新化合物N，N-二乙基-甲酸4-鹵代甲 基-3, 5-二甲基-苯酚酯以及制備該化合物的方法 技術(shù)背景
[0002] 二甲基酪氨酸是一類重要的非天然氨基酸。該化合物的合成用一個(gè)如下所示 的化合物的烷基化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。（參見(jiàn)Tetrahedron Asymmetry 2000,11,2917-2925; Tetrahedron Asymmetry 2009, 20, 1398-1401 ；US4603121):
[0003]
(其中X是一個(gè)離去集團(tuán)，R是一個(gè)保護(hù)基）.
[0004]目前文獻(xiàn)報(bào)道的這類化合物有如下兩種化合物：
[0005]
[0006] 這兩個(gè)化合物作為合成中間體有如下缺陷：
[0007] (1)這兩個(gè)化合物均為油狀，放大生產(chǎn)和純化困難。在制備化合物1的過(guò)程中，保 護(hù)基會(huì)部分脫掉，脫掉保護(hù)基后，其副產(chǎn)物3參入反應(yīng)生成的多氯甲基化產(chǎn)物在反應(yīng)后處 理中（包括水處理和減壓蒸餾過(guò)程中）發(fā)生聚合。這不但影響反應(yīng)的收率而且給產(chǎn)物的分 離純化造成極大的困難，減壓蒸餾后的設(shè)備清洗由于多聚物的存在而難以進(jìn)行，使放大生 產(chǎn)不太實(shí)際可行。同時(shí)，減壓蒸餾純化也不能除掉反應(yīng)生成的區(qū)域異構(gòu)體?；衔?由于 沸點(diǎn)較高，難以通過(guò)減壓蒸餾純化。實(shí)際制備中產(chǎn)品1和2均含有約5%的區(qū)域異構(gòu)體。
[0008]
[0009] (2)化合物1的烷基化活性不夠，不能直接用于烷基化反應(yīng)，需要轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的碘 化物2再做烷基化，合成的效率不高，而且增加了成本。因此，對(duì)于合成二甲基酪氨酸的現(xiàn) 有原料所存在的缺陷，需要探索新的化合物解決上述問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0011]
[0012] 其中X為氯或碘原子。
[0013] 本發(fā)明的目的之二在于提供一種上述新化合物的制備方法，其中氯化物5的反應(yīng) 式為：
[0014]
[0015] 其中碘化物7的合成反應(yīng)式為：
[0016]
[0017] 具體步驟如下：
[0018] 步驟一、以3, 5-二甲基苯酚3為原料，在碳酸鉀的作用下和N，N-二乙基氯甲酰胺 在乙腈中加熱回流反應(yīng)制得化合物6 ;其中3, 5-二甲基苯酚3和碳酸鉀的摩爾比為1:1~ 3 ; 3, 5-二甲基苯酚3和N，N-二乙基氯甲酰胺的摩爾比為1:1~3 ;
[0019] 步驟二、將步驟一所制得的化合物6與37%甲醛溶液、36%濃鹽酸以及乙二醇二 甲醚加熱反應(yīng)，制得目標(biāo)化合物5并含有區(qū)域異構(gòu)體5'，后經(jīng)過(guò)結(jié)晶將5'除掉獲得純化的 化合物5。其中化合物6與37%甲醛溶液的摩爾比為I :2~3 ;化合物6與36%濃鹽酸的 摩爾比為1:10~30 ;乙二醇二甲醚的用量為化合物6的2~5倍重量，反應(yīng)溫度為25°C~ 60 0C ；
[0020] 制備碘化物7的步驟如下：
[0021] 將化合物5與碘化鈉在丙酮中反應(yīng)生成碘化物7 ;其中化合物5與碘化鈉的摩爾 比例為1 :1~3 ;溶劑用量為化合物5的5~20倍重量比；反應(yīng)溫度為25°C到回流溫度。
[0022] 優(yōu)選地，步驟一中的3, 5-二甲基苯酚3和碳酸鉀的摩爾比為1:1. 4 ;3, 5-二甲基 苯酚3和N，N-二乙基氯甲酰胺的摩爾比為1:1. 4 ;
[0023] 優(yōu)選地，步驟二中的化合物6與37 %甲醛溶液的摩爾比為I :2. 1 ;化合物6與36 % 濃鹽酸的摩爾比為1:15-25,更優(yōu)選為1:15 ;
[0024] 優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為30-60 °C，更優(yōu)選為50-55 °C。
[0025] 優(yōu)選地，反應(yīng)的后處理用甲苯做溶劑，用弱堿水溶液洗滌有機(jī)相后，部分濃縮；其 中甲苯用量為化合物6的4~8倍重量；濃縮到1~2倍重量。
[0026] 優(yōu)選地，產(chǎn)品的純化步驟為在甲苯和正庚烷，或正己烷，環(huán)己烷，甲基環(huán)己烷結(jié)晶， 其中甲苯與烷烴的體積配比為1 :5~10,甲苯和烷烴的整個(gè)溶劑用量為化合物6的6~12 倍重量，所述純化是完全除掉生成的區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)5'。
[0027] 優(yōu)選地，5與碘化鈉的摩爾比例為1 :2 ;溶劑用量為化合物5的7倍重量。
[0028] 本發(fā)明的目的之三在于提供一種將上述化合物用于制備二甲基酪氨酸的用途，其 特征在于，所述制備具體如下：
[0029]
[0030] 步驟一、將化合物5或7與化合物8在氫氧化鉀為堿和四正丁基溴化銨為催化劑 的作用下，在甲苯和水兩相溶劑中生成化合物9 ;其中化合物5或7與化合物8的摩爾比為 1:1. 3 ;化合物5與堿的摩爾比為1:5 ;催化劑用量為5或7的0. 05當(dāng)量；反應(yīng)溫度為20°C;
[0031] 步驟二、將化合物9與鹽酸作用下生成化合物10 ;其中化合物9與鹽酸的摩爾比 為1:15 ;反應(yīng)溫度為80°C~100°C ;
[0032] 步驟三、將化合物10在碳酸鉀為堿下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成11 ;其中堿的用 量為化合物10的8倍當(dāng)量；化合物10與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1. 5 ;反應(yīng)溫度為 (TC ~5(TC〇
[0033] 化合物5是一個(gè)比現(xiàn)有技術(shù)通常使用的上述化合物1更有效的原料化合物。原因 在于其保護(hù)基沒(méi)有1的吸電子性強(qiáng)，使得苯環(huán)更有富電性，從而使得對(duì)應(yīng)的芐基氯化物在 烷基化時(shí)有更好的活性。這樣化合物5不需要轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的碘化物來(lái)做烷基化。
[0034] 除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的" ％ "均為重量百分比。
[0035] 關(guān)于本發(fā)明的技術(shù)效果：申請(qǐng)人研宄發(fā)現(xiàn)，上述化合物5的放大制備簡(jiǎn)單易行，較 1在放大生產(chǎn)上更切實(shí)可行。由于苯環(huán)的富電性提高，化合物6的氯甲基化反應(yīng)比4更容易 進(jìn)行。在氯甲基化反應(yīng)中4的保護(hù)基會(huì)部分脫去，而6的保護(hù)基能完全保持?；衔?是 一個(gè)固體，而1是一個(gè)油狀物，所以5的純化通過(guò)重結(jié)晶就可實(shí)現(xiàn)，而不需要像純化1那樣 經(jīng)過(guò)減壓蒸餾且不能完全除掉區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)。
【附圖說(shuō)明】：
[0036] 圖1 :化合物6的H-NMR
[0037] 圖2 :化合物5的H-NMR
【具體實(shí)施方式】
[0038] 制備實(shí)施例1 :化合物5的制備
[0039] 將3,5_二甲基苯酚3(21.8g，0.178mol，1.0當(dāng)量）溶于乙腈（160mL)中，加入 K2CO3 (34. 2g，0· 248mol，1. 4 當(dāng)量）和 N，N-二乙基氯甲酰胺（34. 6g，0· 255mol，1. 43 當(dāng)量）。 反應(yīng)混合物加熱到回流7. 5h. HPLC中控顯示原料小于2%。反應(yīng)液冷卻至室溫后過(guò)濾。濾 餅用乙腈（50mL)洗滌。濾液濃縮到50mL，后用甲基叔丁基醚（200mL)稀釋。該溶液先后 用 IM 鹽酸（IOOmL)，3% NaHC03 水溶液（IOOmL)，10% NaCl (IOOmL)和水（IOOmL)洗滌。有 機(jī)相濃縮得到粗品6(39. 7g，90. 4%純度）直接用于下一步。H-NMR(O)3Cl, 400MHz) :6. 81 ( s，1H)，6. 71 (s，2H)，3. 48 (m，4H)，2. 25 (s，6H)，1. 19 (m，6H)。
[0040] 向反應(yīng)瓶中加入6(688,0.28111〇1，1.0當(dāng)量，91%冊(cè)^：純度），乙二醇二甲醚 (HOmL)和37%甲醛水溶液（48. 0g，0. 59mol，2. 1當(dāng)量）。在攪拌下，半小時(shí)內(nèi)加入濃鹽酸 (440g，4. 34mol，15. 5當(dāng)量）。反應(yīng)液升溫到50~55°C。反應(yīng)2. 5小時(shí)后，HPLC中控顯示 沒(méi)有起始原料剩余。反應(yīng)液冷卻至室溫，用甲苯（350mL)萃取一次。有機(jī)相用5% Na2CO3洗滌一次。水相的pH值為7~8。有機(jī)相再用水洗（140mL X 2)后濃縮到70mL。向有機(jī) 相中加入正庚烷（500mL)。有機(jī)相濃縮到300mL。濃縮液冷卻至0~5°C并保持該溫度2h。 析出的固體過(guò)濾，干燥得產(chǎn)品5(35. 2g，46. 6 %收率，96. 3% HPLC純度）。H-NMR (CD3Cl, 40 OMHz) : 6. 81 (s，2H)，4. 62 (s，2H)，3. 39 (m，4H)，2. 38 (s，6H)，1. 22 (m，6H)。
[0041] 制備實(shí)施例2 :化合物7的制備
[0042] 向園底燒瓶中加入化合物5 (2976mg，10. 9mmol)，Na I (3268mg，2eq)和丙酮 (22mL)。反應(yīng)在40°C進(jìn)行16小時(shí)后冷卻至20°C，向反應(yīng)液加入水以產(chǎn)生沉淀。體系降溫 到5°C。沉淀物過(guò)濾，并用丙酮和水的混和溶劑（V/V= l/2，15mL)洗滌。濾餅減壓烘干得 淺黃色固體產(chǎn)物7(3411mg，82%產(chǎn)率）。
[0043