7. 75g，600mmol)、碳酸氫鈉（50. 4g，600mmol)和 600mL(473. 4g)乙醇，開動 磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在85°C下攪拌反應8小時。TLC檢測原料2-氨基-5-溴吡 啶反應完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（134. 99g，600mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應5 小時，TLC和GC檢測確定中間體6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反應完全。將反應液抽濾，濾餅 用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計算收率75. 20%，純度98. 73% (HPLC)。
[0021] 實施例7: 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（103. 8g，600mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（235.5g，1200mmol)、碳酸氫鈉（84g，1000mmol)和 900mL(710.1g)乙醇，開動 磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在85°C下攪拌反應8小時。TLC檢測原料2-氨基-5-溴吡 啶反應完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（106. 79g，600mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應5 小時，TLC和GC檢測確定中間體6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反應完全。將反應液抽濾，濾餅 用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計算收率83. 15%，純度99. 00% (HPLC)。
[0022] 實施例8 : 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 9g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（177. 63g，900mmol)、碳酸氫鈉（50. 40g，600mmol)和430mL(385. 7g)乙酸乙醋，開 動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在120°C下攪拌反應5小時。TLC檢測原料2-氨基-5-溴 吡啶反應完畢，加入N-碘代丁二酰亞胺（101. 24g，450mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應 5小時，TLC和GC檢測確定中間體6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶反應完全。將反應液抽濾，濾 餅用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計算收率85. 00%，純度98. 70% (HPLC)。
[0023] 實施例9 : 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 9g，300mmol )，30%的氯乙 醛水溶液（800mmol )、氫氧化鉀（600mmol)和430mL異丙醇，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混 合物在84°C下攪拌反應6小時。TLC檢測原料2-氨基-5-溴吡啶反應完畢，加入N-碘代 丁二酰亞胺（101. 24g，450mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應5小時，TLC和GC檢測確定 中間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:3 重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取 劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a] 吡啶，干燥后，計算收率85. 54%，純度98. 71% (HPLC)。
[0024] 實施例10 : 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 9g，300mmol )，30%的氯乙 醛水溶液（800mmol)、碳酸鉀（600mmol)和500mL二氯甲燒，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混 合物在40°C下攪拌反應2小時。TLC檢測原料2-氨基-5-溴吡啶反應完畢，加入N-碘代 丁二酰亞胺（101. 24g，450mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應4小時，TLC和GC檢測確定 中間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:3 重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取 劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a] 吡啶，干燥后，計算收率85. 41%，純度98. 62% (HPLC)。
[0025] 實施例11 : 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 9g，300mmol )，30%的氯乙 醛水溶液（800mmol )、碳酸鉀（600mmol)和500mL叔丁醇，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合 物在85°C下攪拌反應2小時。TLC檢測原料2-氨基-5-溴吡啶反應完畢，加入N-碘代丁 二酰亞胺（101. 24g，450mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應4小時，TLC和GC檢測確定中 間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:3重 結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑， 得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[l，2-a]吡 啶，干燥后，計算收率85. 28%，純度98. 64% (HPLC)。
[0026] 實施例12 : 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 9g，300mmol )，30%的氯乙 醛水溶液（800mmol)、碳酸鉀（600mmol)和600mL乙酸乙醋，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混 合物在77°C下攪拌反應0. 2小時，然后加入加入N-碘代丁二酰亞胺70mmol反應0. 2小時， 再加入N-碘代丁二酰亞胺（101. 24g，450mmol)，水浴加熱60°C攪拌下再反應2小時，TLC 和GC檢測確定中間體6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙 酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取， 旋蒸除去萃取劑，得到粗產品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重結晶得到純產品3-碘-6-溴 咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，計算收率90. 87%，純度98. 65% (HPLC)。
【主權項】
1. 一種3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-碘代丁二酰亞胺為原料，2-氨基-5-溴吡 啶，氯乙醛二者物質的量之比為1:0. 95-3. 0, 2-氨基-5-溴吡啶與N-碘代丁二酰亞胺 物質的量之比為1:0.8-2. 1，在適當的溶劑中，于堿的作用下，于40-130°C連續(xù)反應生成 3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶粗產品，經提純后得到3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶純 品。2. 根據權利要求1所述的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于： 溶劑為乙腈，異丙醇，二氯乙烷，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一種或兩種。3. 根據權利要求1或2所述的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在 于：所述堿為碳酸氫鈉，氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀，碳酸氫鉀中的一種。4. 根據權利要求1或2所述的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在 于：反應物與溶劑的投料量為(2-氨基-5-溴吡啶）：m (溶劑）=1:1. 0-7. 5,以上為重量 之比。5. 根據權利要求1或2所述的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在 于：提純步驟為加入萃取劑萃取，蒸發(fā)濃縮，重結晶。6. 根據權利要求1或2所述的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在 于：重結晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯：正己烷=1:3,以上為體積比。7. 根據權利要求1或2所述的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在 于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的質量濃度為40%。8. 根據權利要求1或2所述的3-碘-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶吡啶的合成方法，其特 征在于：在40-130°C反應6-15個小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3-碘-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-碘代丁二酰亞胺為原料，2-氨基-5-溴吡啶，氯乙醛二者物質的量之比為1:0.95-3.0，2-氨基-5-溴吡啶與N-碘代丁二酰亞胺物質的量之比為1:0.8-2.1，在適當的溶劑中，于堿的作用下，于40-130℃連續(xù)反應生成3-碘-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗產品，經提純后得到3-碘-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶純品。本發(fā)明的原料比較易得，價格合理，同時制備反應中沒有使用重金屬和腐蝕性氣體，反應溫和，對反映設備沒有特殊的要求，普通的耐腐蝕設備即可生產，另外本發(fā)明反應條件適中。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號】CN104987332
【申請?zhí)枴緾N201510378073
【發(fā)明人】耿宣平, 韓猛, 來新勝, 曹驚濤
【申請人】山東友幫生化科技有限公司
【公開日】2015年10月21日
【申請日】2015年6月27日