作為btk激酶抑制劑的2,3-二氫異吲哚-1-酮誘導(dǎo)體與含此類的藥學(xué)組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] W下化學(xué)式1來(lái)表示的化合物，有關(guān)其藥學(xué)可接受的鹽、醋、前藥、水化合物、溶劑 化合物W及其異構(gòu)體組合而成的群體中被選中的化合物，還有含與此有效成分的蛋白激酶 活化的異?；虿皇芸刂茖?dǎo)致的疾病的治療、緩解或預(yù)防用的藥學(xué)組成物。
【背景技術(shù)】
[0002]BTK(布魯頓氏酪胺酸激素炬ruton'Styrosinekinase))酶俗稱屬于Tec家族 (Tecfamily)非水溶體酪氨酸激酶，由650個(gè)氨基酸殘基所組成，具有普列克底物蛋白相 同領(lǐng)域（普列克底物蛋白同源域（pleckstrinhomologydomain)) (PH-域（PH-domain))、 鋒指域（zinc-fingerregion)、S冊(cè)域（甜3domain),S肥域（甜2domain)，激酶域 (domain)。其中激酶領(lǐng)域在醫(yī)藥方面?zhèn)涫荜P(guān)注，呈現(xiàn)出研究較為活躍的趨勢(shì)。
[0003] BTK激酶分布在部分T-細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（naturalkillercell)、血漿細(xì)胞等 除外的B-細(xì)胞或造血細(xì)胞里，對(duì)各種炎癥反應(yīng)或基于癌的B細(xì)胞膜收容體炬CR)的信號(hào)傳 輸而活化的BTK，將活化磯脂酶C-丫2(化OS地olipaseCgamma2)(PLC丫2)等的分支信號(hào) 傳輸系統(tǒng)，并促進(jìn)TNF-a、IL-6類似的細(xì)胞活素（cytokine)等，W及NF-kB的分泌起到核 屯、作用。
[0004] 有關(guān)炎癥治療方面，據(jù)了解BTK在B-細(xì)胞上捕捉炎癥誘發(fā)物質(zhì)信號(hào)的B-細(xì)胞抗 原收容體、CD40、TLR-4、Fcg等的膜收容體的反應(yīng)，作為媒介作用。肥大細(xì)胞（mastcel
[0005]1)，B-cell還有巨瞻細(xì)胞（macrophage)的活化導(dǎo)致的炎癥信號(hào)傳輸因素也受影 響，并阻礙BTK激酶，阻斷炎癥信號(hào)體系（I班信號(hào)傳導(dǎo)（I班signaling))并抑制疾病的擴(kuò) 展。該些信號(hào)傳輸是分泌免疫物質(zhì)的較復(fù)雜的信號(hào)傳輸過(guò)程，此過(guò)程要經(jīng)過(guò)蛋白質(zhì)磯酸化、 脫磯酸化的各個(gè)階段。在該里BTK在炎癥起因信號(hào)傳輸體系中，SYK(脾酪氨酸蛋白激酶 (spleentyrosinekinase)) -起屬于上位的階段，與其他激酶目標(biāo)相比，導(dǎo)致免疫反應(yīng)的 因素其活化的防止，是更有效的。
[0006] 并且在抗癌治療上，據(jù)了解BTK可把B細(xì)胞膜收容體炬CR)和B細(xì)胞表面的蛋白質(zhì) 給變形，并發(fā)出抑制細(xì)胞自殺的信號(hào)（antisuicidesi即al)，因此阻礙BCR信號(hào)傳輸相關(guān) 的淋己腫和與此類似的癌癥治療有待可期?，F(xiàn)實(shí)上法莫斯利（Pharmacyclics)公司的伊魯 替巧（lutinib) (PCI-32765)在慢性淋己細(xì)胞性白血?。–虹oniclympho巧ticleukemia, 化L)的抗癌治療藥，最近得到了認(rèn)可，緊接著由Avila公司的AVk292化合物，W小淋己細(xì) 胞性白血?。╯malllympho巧ticleukemia,化L)W及化L為對(duì)象，處于臨床3期階段。此 類化合物為對(duì)象，患者群對(duì)稀有的化L、aL表示強(qiáng)項(xiàng)，相反患者群對(duì)最常見的（彌漫大B細(xì) 胞淋己瘤值ifTuselargeB-celllymphoma),DLBCL)等方面，沒(méi)有多大的效果，所W-直 在被要求新的藥劑。
[0007]BTK激酶阻礙劑在抗炎癥和抗癌治療劑上都可起作用的背景說(shuō)明，是在文獻(xiàn) 陽(yáng)a1:ureQiemicalBiology7，（2011)，4]中有具體的說(shuō)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了W下化學(xué)式1來(lái)表示的化合物，提供其藥學(xué)可接受的鹽、醋、 前藥、水化合物、溶媒化合物W及此類的異構(gòu)體組成的群組中，被選中的化合物。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是為了提供含有上述化合物的蛋白激酶活化的異常或不受 控制導(dǎo)致的疾病的治療、緩解或預(yù)防用藥學(xué)組成物。
[0010] 為了達(dá)到上述的目的，本發(fā)明
[0011] W下化學(xué)式1來(lái)表示的化合物，提供其藥學(xué)可接受的鹽、醋、前藥、水化合物、溶媒 化合物W及此類的異構(gòu)體組成的群組中，被選中的化合物：
[001引[化學(xué)式^
[0013]
上述Rs是指氨、面素或C烷基；
[0014] Ri及R2是指各個(gè)獨(dú)立的氨或C烷基；
[0015] R3-R7是指各個(gè)獨(dú)立的氨、面素、氯基、硝基或C面代烷基。
[0016] 并且，本發(fā)明包括上述的化合物為有效成分的蛋白激酶活化的異?；虿皇芸刂茖?dǎo) 致的疾病治療、緩解或預(yù)防用藥學(xué)組成物。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 本發(fā)明的具體說(shuō)明如下。
[0018] 本發(fā)明是W下化學(xué)式1來(lái)表示的化合物，提供其藥學(xué)可接受的鹽、醋、前藥、水化 合物、溶媒化合物W及此類的異構(gòu)體組成的群組中，被選中的化合物：
[001引【化學(xué)式1】
[0020]
上述Rg是指氨、面素或C1_3烷基；
[0021] Ri及R2是指各個(gè)獨(dú)立的氨或C1_3烷基；
[0022]R3-R7是指各個(gè)獨(dú)立的氨、或作為吸前者的置換基。例如：面素、氯基、硝基或Ci_3面 代烷基。
[0023] 本發(fā)明的具體例子之一，上述的R3-R7有可能是各個(gè)獨(dú)立的氨、氣、氯、漠、艦、氯 基、硝基、二氣甲基或=氣甲基。
[0024] 本發(fā)明的具體例子之一，上述的 [00巧]Ri及R2是各個(gè)獨(dú)立的氨或甲基；
[0026] R3-R7是指各個(gè)獨(dú)立的氨、氣、氯、氯基或=氣甲基；
[0027]Rs有可能是氨或氣。
[0028] 本明細(xì)書中使用的'面代'或'面素'，若沒(méi)有其他的提示，可視為氣、氯、漠或艦。
[0029] 本明細(xì)書中使用的'姪'，若沒(méi)有其他的提示，可視為直接型或分支型碳氨化合物 殘基。
[0030] 按照本發(fā)明所示的化學(xué)式（I)的化合物可使用無(wú)機(jī)酸或從有機(jī)酸中誘導(dǎo)并在藥 學(xué)可接受的鹽的形態(tài)。藥學(xué)上得到認(rèn)可并可W使用的鹽，含藥劑學(xué)上得到認(rèn)可的負(fù)離子在 其中的無(wú)毒性酸加成鹽而形成的酸，比如：鹽酸、橫酸、硝酸、磯酸、氨漠酸、氨艦酸等的無(wú)機(jī) 酸、酒石酸、甲酸、巧樣酸、己酸、=氯己酸、=氣己酸、葡萄糖酸、苯酸、乳酸、延胡索酸、馬來(lái) 酸等的有機(jī)駿酸鹽、甲橫酸、苯橫酸、對(duì)甲苯橫酸或蒙橫酸等的橫酸等所形成的酸加成鹽， 尤其是橫酸、甲橫酸或氨面酸等所形成的酸加成鹽最適合不過(guò)。
[0031] 上述化學(xué)式1的化合物'藥學(xué)上得到認(rèn)可并可使用的鹽'通常使用的方法，從化學(xué) 式1的化合物里制造并使用。具體按照本發(fā)明的藥劑學(xué)上得到認(rèn)可并可W使用的鹽，化學(xué) 式1的化合物水兼容性有機(jī)溶劑，比如巧酬、甲醇、己醇或氯化甲燒所烙化，加上過(guò)量的有 機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的酸水溶液，然后沉淀或制成結(jié)晶。接著此化合物的溶劑給蒸發(fā)或干燥過(guò)量 的酸，得出加成鹽或析出的鹽給吸進(jìn)、過(guò)濾后制成。
[0032] 本明細(xì)書中使用的'醋'，是指R及R'各自獨(dú)立的姪、環(huán)烷基、芳基、異核芳香基團(tuán) (通過(guò)環(huán)形碳與氧原子結(jié)合）及雜脂環(huán)族（通過(guò)環(huán)形碳結(jié)合）組成的群體中選擇的n為0 或1的化學(xué)式-(R)n-COOR'的化學(xué)低聚物（chemicalmoiety)。
[003引本明細(xì)書中使用的'前藥'，是指活體內(nèi)（invivo)變成母體藥物（parent化ug) 的藥劑。前藥在幾種情況下，比上述的母體藥物的下藥還要方便，所w時(shí)常方便利用。比 如；W口服實(shí)現(xiàn)生物學(xué)方面的利用，可上述的母體藥物在生物學(xué)上不可利用的。上述前藥也 對(duì)母體藥物的藥學(xué)組合物中得到既有改善的溶解度。例如；藥物的水溶性，會(huì)嚴(yán)重影響細(xì) 胞膜的移動(dòng)，所W為了促進(jìn)通過(guò)細(xì)胞膜的藥物傳遞，而注射醋形態(tài)的前藥，上述醋形態(tài)的前 藥，在細(xì)胞內(nèi)W物質(zhì)代謝水解成駿酸或活性本體（activeentity)。
[0034] 按照本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物，包括W此制造出的水化物及溶劑化物。
[0035] 并且，按照本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物，也有可能帶有非對(duì)稱的碳中心隨意可W 包含異構(gòu)體，上述的異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物，該些所有異構(gòu)體 及混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0036] 本發(fā)明的上述化學(xué)式1來(lái)表示的化合物，具體例為如下。
[0037] 1) 1- (2,6-二氯-苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[003引 2) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-異嘲 噪-4-基]-苯基} -3- (2-S氣甲基-苯基）-尿素；
[0039] 3) 1- (2,6-二氣-苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0040] 4) 1- (2-氯-6-氣-苯基）-3- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代-2, 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0041] 5)1-(2,6-雙-二氣甲基-苯基）-3-{3-氣-4-[7-巧-甲基-1護(hù)咪 挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[004引 6) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-異嘲 噪-4-基]-苯基}-3-(2-氣-6-S氣甲基-苯基）-尿素；
[004引 7) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-異嘲 噪-4-基]-苯基}-3-(2,4,6-S氣-苯基）-尿素；
[0044] 8) 1- (2,6-二氣-苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-1-甲基-尿素；
[004引 9) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-異嘲 噪-4-基]-苯基} -3-五氣苯基-尿素；
[0046] 10) 1- (2, 5-二氣苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代異嘲 噪-4-基）苯基-尿素；
[0047] 11)1-(2,4-二氣-苯基）-3-{3-氣-4-[7-(5-甲基-1護(hù)咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[004引 12) 1- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-異嘲 噪-4-基]-苯基} -3-化3，6-S氣-苯基）-尿素；
[0049] 13) 1- (3, 5-二氣-苯基）-3- {3-氣-4-[7- (5-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0050] 14)1-(3,4-二氣-苯基）-3-{3-氣-4-[7-(5-甲基-1護(hù)咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0051] 15) 1- (4-氛基-3-氣苯基）-3- (3-氣-4- (7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代 異嘲噪-4-基）苯基-尿素；
[0052] 16)1-(4-氯-3-(S氣甲基）苯基）-3-(3-氣-4-(7-巧-甲基-1H-咪 挫-2-基）-1-氧代異嘲噪-4-基）苯基）尿素；
[0053] 17) 1- (3-氯-2,6-二氣苯基）-3- (3-氣-4- (7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代異嘲噪-4-基）苯基）尿素；
[0054] 18) 1- (2-氯-3,6-二氣苯基）-3- (3-氣-4- (7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代異嘲噪-4-基）苯基）尿素；
[00巧]19) 1- (4-氯-2,6-二氣-苯基）-3- {3-氣-4- (7- (5-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代-2, 3-二氨-1H-異嘲噪-4-基]-苯基}-尿素?cái)M及
[0056] 20) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-異巧I 噪-4-基]-苯基} -3- (2，3，5，6-四氣-苯基）-尿素。
[0057] 上述化學(xué)式1來(lái)表示的化合物，其藥學(xué)得到認(rèn)可并可W使用的鹽、醋、前 藥、水化合物、溶劑化合物W及其異構(gòu)體組成的群體中選擇的化合物ABL(阿貝森 酪氨酸激酶（Abelsontyrosinekinase)),ACK(激活的Cdc42相關(guān)酪氨酸激酶 (Activatedcdc42associatedkinase)),AXL極光激酶（Aurora),BLK炬淋己酪氨酸 激酶炬lymphoidtyrosinekinase)),BMX(骨髓X-連鎖激酶炬onemarrowX-linked kinase)),BTK(布魯頓酪氨酸激酶炬ruton'styrosinekinase)),CDK(周期蛋白 依賴性激酶（切clin-dependentkinase)),CSK(C-Src激酶），孤R(盤狀結(jié)構(gòu)域受 體值iscoidindomainrec巧tor)),EPHA(酪氨酸蛋白激酶型A受體巧地rintypeA receptorkinase)),陽(yáng)lUF'eHfps/fes相關(guān)）酪氨酸激酶），陽(yáng)S(貓肉瘤基因（Feline sarcomaoncogene)),FGFR(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Fibroblastgrowthfactor rec巧tor))，F(xiàn)GR，化T(Fms樣酪氨酸激酶）），F(xiàn)服(Fyn相關(guān)激酶），F(xiàn)YN，肥K(造血細(xì)胞激 酶化emopoieticcellkianse)),IRR(膜島素受體相關(guān)受體（Insulin-rec巧tor-rel ated-receptor)),UK(白細(xì)胞介素-2 誘導(dǎo)T細(xì)胞激酶（Interleukin2-inducibleT cellkinase)),JAK(兩面神激酶（Januskinase)