光學(xué)純3,4-二甲基谷氨酸衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備手性非天然氨基酸的方法，尤其是涉及一種通過不對稱 Michael加成反應(yīng)制備光學(xué)純3, 4-二甲基谷氨酸衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，在天然肽類化合物的結(jié)構(gòu)中含有一些結(jié)構(gòu)獨(dú)特的非天然氨基酸，這些氨基 酸對天然產(chǎn)物的生物活性往往起到關(guān)鍵作用。非天然氨基酸在生物活性中的重要作用引起 了廣大化學(xué)工作者的強(qiáng)烈興趣。與天然氨基酸相比，非天然氨基酸往往具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)，特 別是非天然氨基酸含有多個(gè)手性碳原子，例如非天然氨基酸3, 4-二甲基谷氨酸含有三個(gè) 手性中心，它們在一些肽類化合物中起著極為關(guān)鍵的作用。氨基酸的合成手段日益成為研 究氨基酸結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系十分有用的方法，對于氨基酸的需求，特別是對特殊結(jié)構(gòu)的氨基 酸的需求越來越大，現(xiàn)有的氨基酸品種以及合成方法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足目前的需求。而且現(xiàn)有 的非天然氨基酸的合成方法存在著合成路線長，制備方法過程復(fù)雜，操作繁瑣，立體選擇性 低，得到的產(chǎn)品的產(chǎn)率較低，純度不高以及成本高的缺陷。
[0003] 由此可見，現(xiàn)有的非天然氨基酸的制備合成方法存在著明顯的不足和缺陷，亟待 進(jìn)一步的改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種光學(xué)純谷氨酸衍生物的制備方法，其具有立 體選擇性高，對映百分比值高，產(chǎn)物產(chǎn)率高，產(chǎn)物純度高，生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種光學(xué)純3, 4-二甲基谷氨酸衍生物的制備 方法，所述光學(xué)純谷氨酸衍生物通過樟腦的三環(huán)亞胺內(nèi)酯與惕格酸酯發(fā)生不對稱Michael 加成以及水解反應(yīng)得到。
[0006] 本發(fā)明中，所述光學(xué)純谷氨酸衍生物包括3, 4-二甲基谷氨酸的8個(gè)異構(gòu)體。
[0007] 本發(fā)明中，所述3,4-二甲基谷氨酸包括（25,35,4幻-3,4-二甲基谷氨酸、 (2S，3R，4R) -3, 4-二甲基谷氨酸、（2S，3R，4S) -3, 4-二甲基谷氨酸、（2S，3S，4S) -3, 4-二 甲基谷氨酸、（2R，3R，4R)-3, 4-二甲基谷氨酸、（2R，3S，4R)-3, 4-二甲基谷氨酸、 (2R，3S，4S)-3, 4-二甲基谷氨酸、（2R，3R，4S)-3, 4-二甲基谷氨酸8種異構(gòu)體。
[0008] 本發(fā)明中，所述惕格酸酯包括惕格酸乙酯、惕格酸丙酯、惕格酸異丙酯、惕格酸 丁酯、惕格酸叔丁酯、惕格酸芐酯、惕格酸2, 6-二溴芐酯、惕格酸2, 6-二氯芐酯、惕格酸 2, 6-二氟芐酯、惕格酸2-硝基芐酯、惕格酸2, 6-二硝基芐酯、惕格酸三氟乙酯。
[0009] 本發(fā)明中，所述的（2R，3S，4R)-3, 4-二甲基谷氨酸制備方法具體如下：
[0010]
[0011] 步驟I:將2, 6-二氯芐溴、惕格酸、碳酸鉀和乙腈加入到帶有回流冷凝管的單口瓶 中，其中，2, 6-二氯芐溴、惕格酸、碳酸鉀的摩爾比為1. 0:1. 4:1. 4,反應(yīng)4-6小時(shí)后冷卻至 室溫，濃縮回收溶劑，加入20-40毫升水，經(jīng)萃取、干燥得到具有化學(xué)式7的惕格酸2, 6-二 氯芐酯；
[0012] 步驟2 :將無水氯化鋰、四氫呋喃和二異丙胺置入反應(yīng)器中，冷卻至一 30°C- - 45°C后，加入具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的四氫呋喃溶液、等摩爾的強(qiáng)堿以及具有化學(xué) 式7的惕格酸2, 6-二氯芐酯的四氫呋喃溶液，于一 5°C_5°C反應(yīng)25-35小時(shí)，用飽和氯化 銨淬滅，經(jīng)減壓濃縮回收四氫呋喃，其中，無水氯化鋰與二異丙胺與三環(huán)亞胺內(nèi)酯與惕格酸 2, 6-二氯芐酯的摩爾比例為2.0~8. 0:1.0~L2:1:1.0~1.3 ;
[0013] 步驟3:將步驟2中的產(chǎn)物中加入一定量的水，經(jīng)過萃取、洗滌、干燥濃縮得到具有 化學(xué)式8的化合物和具有化學(xué)式9的化合物的混合物；
[0014] 步驟4:將步驟3中得到的混合物通過重結(jié)晶分離，分別得到具有化學(xué)式8的化合 物和具有化學(xué)式9的化合物；
[0015] 步驟5:將具有化學(xué)式8的化合物溶于4-6N鹽酸中，加熱至70-90°C，攪拌3-5小 時(shí)后冷卻至室溫；
[0016] 步驟6 :將步驟5中的產(chǎn)物經(jīng)萃取得到相應(yīng)的羥基樟腦，減壓蒸除鹽酸后加入體積 比為1:1的無水乙醇和環(huán)氧丙烷，回流得到固體物質(zhì)，經(jīng)過濾后得到（2R，3S，4R)-3, 4-二甲 基谷氨酸。
[0017] 本發(fā)明中，所述（2R，3R，4S)-3, 4-二甲基谷氨酸制備方法具體如下：
[0018]
[0019] 步驟I:將2, 6-二氯芐溴、碳酸鉀和乙腈加入到回流冷凝管的單口瓶中反應(yīng)，反 應(yīng)4-6小時(shí)后冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入20-40毫升水，經(jīng)萃取、干燥得到具有化學(xué)式 7的惕格酸2, 6-二氯芐酯；
[0020] 步驟2 :將無水氯化鋰、四氫呋喃和強(qiáng)堿置入反應(yīng)器中，冷卻至一 30°C- - 45°C 后，加入具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的四氫呋喃溶液和具有化學(xué)式7的惕格酸2, 6-二氯 芐酯的四氫呋喃溶液，于一 5°C_5°C反應(yīng)25-35小時(shí)，用飽和氯化銨淬滅，經(jīng)減壓濃縮回收 四氫呋喃，其中，無水氯化鋰、二異丙胺與具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯與惕格酸2, 6-二氯 芐酯的摩爾比例為2. 0~8. 0:1. 0~1. 2:1:1. 0~1. 3 ;
[0021] 步驟3 :將步驟2中的產(chǎn)物加入一定量的水，經(jīng)萃取、洗滌、干燥濃縮得到具有化學(xué) 式8的化合物和具有化學(xué)9的混合物；
[0022] 步驟4 :將步驟3中的混合物通過重結(jié)晶分離，分別得到具有化學(xué)式為8的化合物 和具有化學(xué)式為9的化合物；
[0023] 步驟5:將具有化學(xué)式為9的化合物溶于4-6N鹽酸中，加熱至70-90°C，攪拌3-5 小時(shí)后冷卻至室溫；
[0024] 步驟6:將步驟5中得到的產(chǎn)物萃取得到相應(yīng)的羥基樟腦，減壓蒸除鹽酸后 加入體積比為1:1的無水乙醇和環(huán)氧丙烷混合液，回流得到固體物質(zhì)，過濾后得到 ( 2R，3R，4S) _3, 4-二甲基谷氨酸。
[0025] 本發(fā)明中，所述（2S，3S，4R)_3, 4-二甲基谷氨酸的制備方法具體如下：
[0026]
[0027] 步驟I:將2, 6-二氯芐溴、碳酸鉀和乙腈加入到回流冷凝管的單口瓶中混合，反應(yīng) 4-6小時(shí)后冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入20-40毫升水，經(jīng)過萃取、干燥得到具有化學(xué)式 7的惕格酸2, 6-二氯芐酯；
[0028] 步驟2 :將無水氯化鋰、四氫呋喃和二異丙胺置入反應(yīng)器中，冷卻至一 30°C-45°C 后，加入具有化學(xué)式2的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的四氫呋喃溶液、等摩爾的強(qiáng)堿以及具有化學(xué)式7的 惕格酸2, 6-二氯芐酯的四氫呋喃溶液，于-5°C_5°C反應(yīng)25-35小時(shí)，用飽和氯化銨淬滅， 減壓濃縮回收四氫呋喃，其中，無水氯化鋰、二異丙胺與具有化學(xué)式2的三環(huán)亞胺內(nèi)酯與惕 格酸2, 6-二氯芐酯的摩爾比例為2.0~8. 0:1.0~L2:1:1.0~1.3 ;
[0029] 步驟3 :將步驟2中的產(chǎn)物加入一定量的水，經(jīng)萃取、洗滌、干燥濃縮得到具有化學(xué) 式10的化合物和具有化學(xué)式11的化合物的混合物；
[0030] 步驟4 :將步驟3中的混合物通過重結(jié)晶分離，分別得到具有化學(xué)式10的化合物 和具有化學(xué)式為11的化合物；
[0031] 步驟5 :將具有化學(xué)式為10的化合物溶于4-6N鹽酸中，加熱至70-90°C，攪拌3-5 小時(shí)后冷卻至室溫；
[0032] 步驟6 :將步驟5中反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取得到相應(yīng)的羥基樟腦，減壓蒸除鹽酸后加 入體積比為1:1的無水乙醇和環(huán)氧丙烷混合液，回流得到固體物質(zhì)，經(jīng)濾后得到產(chǎn)物 (2S，3S，4R) -3, 4-二甲基谷氨酸。
[0033]本發(fā)明中，所述的強(qiáng)堿包括正丁基鋰、叔丁基鋰、異丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨 鋰、六甲基二硅氨鋰、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
[0034]本發(fā)明的有益效果：
[0035]本發(fā)明光學(xué)純谷氨酸衍生物的制備方法，該制備方法立體選擇性高、得到的產(chǎn)物 產(chǎn)率高、生產(chǎn)成本低、純度高，對映百分比值高。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 本發(fā)明將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，這些描述并不是對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)一 步的限定。相關(guān)技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征作出的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，均 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0037] 本發(fā)明光學(xué)純谷氨酸衍生物的制備方法是基于樟腦的三環(huán)亞胺內(nèi)酯為模板，與惕 格酸酯發(fā)生不對稱Michael加成以及水解反應(yīng)，高度立體選擇性地合成3, 4-二甲基谷氨酸 過程。
[0038] 其中，本發(fā)明利用樟腦的三環(huán)亞胺內(nèi)酯為模板的不對稱合成，請參閱下式，三環(huán)亞 胺內(nèi)酯包括具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯以及具有化學(xué)式2的三環(huán)亞胺內(nèi)酯。
[0039]
[0040] 惕格酸酯為a，0-不飽和酯，其包括惕格酸乙酯、惕格酸丙酯、惕格酸異丙酯、惕 格酸丁酯、惕格酸叔丁酯、惕格酸芐酯、惕格酸2, 6-二溴芐酯、惕格酸2, 6-二氯芐酯、惕格 酸2, 6-二氟芐酯、惕格酸2-硝基芐酯、惕格酸2, 6-二硝基芐酯。較佳的，惕格酸三氟乙酯、 惕格酸2, 6-二氯芐酯、惕格酸2, 6-二氟芐酯、惕格酸2, 6-二硝基芐酯具有較高反應(yīng)活性， 尤其是惕格酸2, 6-二溴芐酯、惕格酸2, 6-