陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于光敏殺菌技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類新型的陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔 化合物，以及該寡聚噻吩乙炔化合物在抗菌方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著細(xì)菌對(duì)抗生素抗性的增加，發(fā)展新型抗菌材料用以取代傳統(tǒng)抗生素的研究， 越來(lái)越受到人們的關(guān)注。近年來(lái)，陽(yáng)離子水溶性共輒寡聚物因其良好的生物相容性及高效 的殺菌活性，在致病型細(xì)菌的感染治療方面的研究引起了人們的極大興趣。由于陽(yáng)離子水 溶性共輒聚合物帶有正電荷，化合物通過(guò)靜電相互作用吸附到細(xì)胞膜上，并可透過(guò)細(xì)胞膜 和細(xì)胞壁進(jìn)入到細(xì)胞里面。這種作用一方面破壞了細(xì)胞膜，另一方面滲入進(jìn)去的化合物在 可見(jiàn)/紫外光照條件下產(chǎn)生活性氧，從而殺死細(xì)菌?；谝陨峡紤]，我們課題組設(shè)計(jì)合成了 新型的陽(yáng)離子共輒寡聚噻吩乙炔化合物，以其為光敏劑，利用光動(dòng)力學(xué)療法，首先建立了抗 青枯雷爾氏菌的新方法，并將這類陽(yáng)離子水溶性共輒聚合物的應(yīng)用擴(kuò)展到其它細(xì)菌，同樣 得到了理想的效果。因此該類陽(yáng)離子水溶性共輒寡聚噻吩乙炔化合物有望成為一種新穎、 高效的光動(dòng)力治療試劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種新型的陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化 合物，以及該寡聚噻吩乙炔化合物的制備方法和在抗菌方面的應(yīng)用。
[0004] 解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是所述陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物 的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0005]
[0006] 其中，m為 0 ~2 的整數(shù)，n為 1 ~6 的整數(shù)，R選自-N+ (CH3) 3C1、-N+ (CH3) 3I、-N+ ( CH3) 3Br、-N+ (CH2CH3) 3C1、-N+ (CH2CH3) 3I、-N+ (CH2CH3)3Br中的任意一種。
[0007] 本發(fā)明陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物的制備方法為：以三氯甲烷為溶劑，二 乙胺、雙苯基膦氯化鈀和碘化亞銅為催化劑，將2, 5-二炔噻吩和式I化合物按照摩爾比為 1:1. 5~2,在氮?dú)鈼l件下室溫反應(yīng)12~24小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到式II所示中間體，將 式II所示中間體通過(guò)季銨化反應(yīng)，得到陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物；
[0009] 式I中m為0~2的整數(shù)，n為1~6的整數(shù)，R1代表-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或Br。
[0010] 上述的2, 5-二炔噻吩與二乙胺、雙苯基膦氯化鈀、碘化亞銅的摩爾比為1:60~ 70、0. 05 ~0? 1:0. 1 ~0? 2〇
[0011] 上述式I化合物中m為0時(shí)，式I化合物由下述方法制備得到：
[0012] 以銅粉和4-二甲氨基吡啶為催化劑、N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在氮?dú)鈿夥障拢?將2-碘噻吩、式III化合物、氫化鈉按摩爾比為1:2~3:2~4回流反應(yīng)，分離純化產(chǎn)物， 所得產(chǎn)物與碘代丁二酰亞胺反應(yīng)，得到式I化合物；
[0013]
[0014] 式III中n為1~6的整數(shù),R1代表-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或Br;其中所述銅粉和 4_二甲氨基吡啶的用量分別為2-碘噻吩摩爾量的0. 8%~1. 2%、2. 5%~7. 5%。
[0015] 上述式I化合物中m為1或2、n為1~6的整數(shù)J1代表-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2 時(shí)，式I化合物由下述方法制備得到：
[0016] 以二甲亞砜為溶劑，將式IV化合物與式V化合物、氫氧化鉀按摩爾比為1:1. 5~ 2:4. 5~6室溫反應(yīng)，分離純化產(chǎn)物，所得產(chǎn)物與碘代丁二酰亞胺反應(yīng)，得到式I化合物；
[0017]
[0018] 上述式I化合物中m為1或2、n為1~6的整數(shù)、R1代表Br時(shí)，式I化合物由下 述方法制備得到：
[0019] 以丙酮為溶劑，將式IV化合物與式VI化合物、碳酸鉀按摩爾比為1:1. 5~2:9~ 10回流反應(yīng)，分離純化產(chǎn)物，所得產(chǎn)物與碘代丁二酰亞胺反應(yīng)，得到式I化合物；
[0020]
[0021 ] 本發(fā)明陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物在制備光動(dòng)力療法用抗細(xì)菌劑中的用 途，所述的細(xì)菌為大腸桿菌、青枯雷爾氏菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌中的任意一 種，光動(dòng)力療法中光照條件為：光源為白光（400~600nm)，光照30~60分鐘，福照度為 90mW/cm2〇
[0022] 本發(fā)明提供的陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物具有以往類似光敏化合物所不 能比擬的更為高效的殺菌活性，在白光激發(fā)下，僅需納克級(jí)別的寡聚噻吩乙炔化合物即可 在短時(shí)間內(nèi)滅活全部細(xì)菌。該類陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物以其優(yōu)異的抑菌活性為 未來(lái)光動(dòng)力治療試劑的開(kāi)發(fā)提供了新的思路。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1是空白樣品光照30分鐘的熒光倒置顯微鏡圖。
[0024] 圖2是空白樣品光照60分鐘的熒光倒置顯微鏡圖。
[0025] 圖3是實(shí)施例1的陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物光照30分鐘的熒光倒置顯 微鏡圖。
[0026] 圖4是實(shí)施例1的陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物光照60分鐘的熒光倒置顯 微鏡圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于 這些實(shí)施例。
[0028] 下面實(shí)施例中的2, 5-二炔噻吩根據(jù)文獻(xiàn)"End-Only"Functionalized Oligo(phenyleneethynylene)s：Synthesis,PhotophysicalandBiocidalActivity(The JournalofPhysicalChemistryLetters，2010,1 (21)，3207-3212)中的方法合成，其必須 現(xiàn)制現(xiàn)用。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 以制備結(jié)構(gòu)式中m=0、n=2、R=N+(CH3)3I的陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合 物為例，制備流程和具體制備方法如下：
[0031]
[0032] 向25mL圓底燒瓶中加入IOmL N，N-二甲基甲酰胺和ImL (IOmmol) N，N-二甲 基乙醇胺、0. 4g (IOmmol)氛化納、0. 5mL (5mmol) 2_ 鵬噻吩、0. 04g (0. 0.Smmol)銅粉和 0. 06mg(0. 25mmol)4-二甲氨基吡啶，回流反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)混合液經(jīng)萃取、干燥和濃縮后柱層 析分離（二氯甲烷：甲醇=20:l， v:v)，得到中間產(chǎn)物A。將得到的中間產(chǎn)物A用2mL二氯 甲烷和2mL冰醋酸溶解，再加入0. 25g(l. Immol)碘代丁二酰亞胺（NIS)，室溫反應(yīng)4小時(shí)后 終止反應(yīng)，反應(yīng)混合液經(jīng)萃取、干燥和濃縮后柱層析分離（二氯甲烷：甲醇=20:1，v:v)， 得到化合物B。
[0033]向 50mL 圓底燒瓶中加入 0. 16g(l. 2mmol)2, 5-二炔噻吩、0. 6g 化合物 B(2mmol)、 8mL(80mmol)二乙胺和16mL三氣甲燒、0. 07g(0.1 mmol)雙苯基勝氣化鈕和0. 04g(0. 2mmol) 碘化亞銅，在氮?dú)鈼l件下室溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)混合液經(jīng)萃取、干燥和濃縮后柱層析分離 (二氯甲烷：甲醇=20:1，V: V)，得到中間產(chǎn)物C。將中間產(chǎn)物C和IOmL三氯甲烷加入IOmL 圓底燒瓶中，待中間產(chǎn)物C完全溶解后加入0. 2g(l. 53_〇1)碘甲烷，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)結(jié) 束后，旋干溶劑得到黃色固體陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化合物（D)，其結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)為： 1H NMR(300MHz，CDCl3) S :7. 20(d，J = 5. 5Hz，2H)，7. 08(d，J = 3. 7Hz，2H)，6. 77(d，J = 5. 5Hz，2H)4. 51-4. 33(m，4H)，2. 93(d，J = 5. lHz，4H)，2. 52(d，J = 8. 3Hz，12H)。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 以制備結(jié)構(gòu)式中m = 1、n = 6、R = N+(CH3)3Cl的陽(yáng)離子水溶性寡聚噻吩乙炔化 合物為例，制備流程和具體制備方法如下：
[0036]
[0037] 向IOmL圓底燒瓶中加入3mL二甲亞砜、I. 31g(ll. 35mmol)氫氧 化鉀和0. 26g(2. 27mmol)2-噻吩甲醇，室溫?cái)嚢柚猎贤耆芙猓偌尤?0. 9g (4. 54mmol) 6-(N，N-二甲基）氨基-1-氯己烷鹽酸鹽，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)混合物經(jīng)萃 取、干燥和濃縮后柱層析分離（石油醚：乙酸乙酯=2:l， v:v)，得到中間產(chǎn)物E。將得到的 中間產(chǎn)物E加入50mL燒瓶中，用2mL二氯甲烷和2mL冰醋酸溶解，再加入0. 25g (I. Immol) NIS，室溫反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)混合液經(jīng)萃取、干燥和濃縮后柱層析分離（二氯甲烷：甲醇= 20:1，v:v)