C-芳基糖苷衍生物、其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種C-芳基糖苷衍生物、其立體異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽、 其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一類(lèi)以高血糖為特征的代謝類(lèi)疾病，目前全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)， 其中，糖尿病患者中有90 %的患者為II型糖尿病，因過(guò)量肝葡萄糖產(chǎn)生和外周胰島素抗性 引起的高血糖（藥學(xué)進(jìn)展，2003, 27:88-91)。目前，最常用的適用于II型糖尿病的藥物有磺 酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、a_碳苷酶抑制劑以及胰島素類(lèi)等具有較好的控制血糖升高和降糖效果， 但是伴隨著許多與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如體重增加、胰島素分泌減少、低血糖、胃腸道不 良反應(yīng)等。因此需要開(kāi)發(fā)更安全、有效、可口服的抗糖尿病類(lèi)藥物。
[0003]鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucoseco-transporters,SGLTs)在維 持人體血糖穩(wěn)定中起著關(guān)鍵作用。SGLT-I主要分布在小腸、腎臟、心臟和腦內(nèi)，其主要 生理功能為在小腸完成對(duì)葡萄糖的吸收。SGLT-2特異性的分布在腎臟近曲小管Sl部 位，負(fù)責(zé)約90%葡萄糖的重吸收，剩余10%由位于近曲小管S3部位的SGLT-I完成， 因此，可以通過(guò)抑制SGLT-2的活性來(lái)特異性阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，通過(guò)尿排出多 余的葡萄糖而達(dá)到降低血糖的作用，同時(shí)沒(méi)有體重增加和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，SGLT特 別是SGLT2抑制劑是很有前景的候選抗糖尿病藥物（Handlon，A.L.,ExpertOpin.Ther. Patents(2005) 15(11):1531-1540;AmJPhysiolRenalPhysiol, 2001，280:10-18)。
[0004]目前，已有很多SGLT2 抑制劑被公開(kāi)，比如，他11(11〇11，4.1^，￡1。61'1:(^;[11.1'1161\ Patents(2005) 15(11):1531-1540；NatureReviewsDrugDiscovery, 2010,Vol. 9,No. 7, 551-559 ；W0 01/27128,WO02/083066,WO03/099836,US2003/0114390,WO04/063209,WO 2005/012326、US2005/0209166。其中，已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制 劑有強(qiáng)生旗下楊森制藥公司的坎格列凈（Canagliflozin，2013年3月29日獲批）、阿斯利 康和百時(shí)美施貴寶公司的達(dá)格列凈（03口&811打02；[11，2014年1月8日獲批），勃林格殷格翰 與禮來(lái)公司的利格列凈（Empagliflozin)目前僅獲得歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員 會(huì)（CHMP)的上市批準(zhǔn)（2014年3月21日獲批）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供了 一種對(duì)于鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (SGLT)具有抑制作用的C-芳基糖苷衍生物、其立體異構(gòu)體、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽、其 藥物組合物、制備方法及應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明涉及一種如式I所示的C-芳基糖苷衍生物、其立體異構(gòu)體、同位素取代衍 生物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽；
[0007]
[0008] 其中，X為0或S;L為CH2、CD2、C= 0或CF2 ;Z為CH2、S、0或單鍵；W為單鍵或 (CH2)n，n= 1、2 或3 ;
[0009] Y為雙環(huán)基團(tuán)；所述的雙環(huán)基團(tuán)優(yōu)選C5s環(huán)烷基并C6芳基、C5s環(huán)烷基并C3 5雜芳 基、C3 7雜環(huán)烷基并C6芳基、C3 7雜環(huán)烷基并C3 5雜芳基、C6芳基并C6芳基、C3 5雜芳基并C6 芳基或C3 5雜芳基并C3 5雜芳基；所述的雙環(huán)基團(tuán)可被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代在任意位 置：H、烷基、CN、鹵素、CF3、0H、^基、C2 6炔基、C2 6烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)燒 基氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基燒 氧基、烷基氨基、羰基、C00H、C00R7、C0R7、C0NR7R7a、-NHC0R7、-NHSO2R7、芳基、雜芳基、烷基磺 ?；⒎蓟酋；?，或者雜芳基磺?；?，其中，在所述的雙環(huán)基團(tuán)的取代基中，所述的取代基 可以進(jìn)一步被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：烷基、鹵素、CF3、0H、[隊(duì)氣基、烷氧基或鹵代燒 氧基；
[0010] R1為H、鹵素、CN、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、0〇)3、OC2D5或CF3 ;
[0011] R2為H、烷基、鹵素、CF3、CN、0H、氣基、烷氧基、鹵代烷氧基、0〇)3、0C2D5、C2 6炔基、 C2 6 烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基氨基、羰基、C00H、C00R7、C0R7、C0NR7R7a、-NHC0R7、-NHSO2R7、 芳基、雜芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或雜芳基磺?；?br>[0012] R7和R7a各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或者，R7和R7a與它們所連接的 N原子一起形成3-7元的雜環(huán)烷基。
[0013] 當(dāng)所述的R2為鹵素時(shí)，所述的鹵素優(yōu)選氯。
[0014] 在R7和R7a與它們所連接的N原子一起形成3-7元的雜環(huán)烷基中，所述的3-7元 的雜環(huán)烷基還可進(jìn)一步含有1-3個(gè)以下原子或基團(tuán)：N、0、S、SO和S02。
[0015] 在R7和R7a與它們所連接的N原子一起形成3-7元的雜環(huán)烷基中，所述的3-7元 的雜環(huán)烷基可被烷基和/或甲磺?；〈?。
[0016] 本發(fā)明中，Y中，所述的C3 7雜環(huán)烷基并C6芳基優(yōu)選C4~6雜環(huán)烷基并C6芳基。所 述的C3 5雜芳基并C6芳基優(yōu)選C3 4雜芳基并C6芳基。
[0017] 本發(fā)明中，Y更優(yōu)選（但不局限于）以下Yl到Y(jié)24中任意一個(gè)：
[0018]
[0020] 其中，R3、R4、R5、R6、R6a和R6b各自獨(dú)立地為H、烷基、CN、鹵素、CF3、0H、氨基、C2 6炔 基、C2 6烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷氧基、烷基氨基、羰基、C00H、C00R7、C0R7、 C0NR7R7a、-NHC0R7、-NHSO2R7、芳基、雜芳基、烷基磺?；⒎蓟酋；螂s芳基磺?；?；
[0021] 所述的R3、R4、R5、R6、R6a和R6b可進(jìn)一步被以下任意基團(tuán)取代：烷基、鹵素、CF3、0H、 〔隊(duì)氣基、烷氧基或鹵代烷氧基；
[0022] 所述的R6a和R6b還可以與它們所連接的原子一起形成3-8元的環(huán)烷基，或3-8元 雜環(huán)烷基。所述的3-8元雜環(huán)烷基優(yōu)選含有1-3個(gè)如下原子或基團(tuán)：N、0、S、SO和SO2。所 述的3-8元的環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)烷基可被烷基和/或鹵素取代。
[0024]

[0030]IB中，X為 0;L為CH2;Z為 0;W為（CH2)n，n為 1 或 2 %、R2、R3、R4、R5、R6a、Rf5b 的 定義同前所述；*標(biāo)注的碳為手性碳，其包括外消旋體、S型或R型；
[0031]
[0032]IC中，X為0;L為CH2 ;Z為0;W為（CH2)n,n為 1 或 2;&、R2、R3、R4、R5、R6a、Rf5b的 定義同前所述；*標(biāo)注的碳為手性碳，其包括外消旋體、S型或R型。
[0033] 上述IB和IC通式包括*標(biāo)注的碳的S型絕對(duì)構(gòu)型、R型絕對(duì)構(gòu)型和外消旋體。
[0034] 如式IA所示的C-芳基糖苷衍生物優(yōu)選：
[0035]
[0036] 其中，X為0;L為CH2;Z為0;W為（CH丄，n= 1或2;1^為11或F;R2*H、F、C1、 CN、CH3或OCH3 ;R3、R4、R5分別獨(dú)立地為H、甲基或F;R6為H。
[0037] 如式IB所示的C-芳基糖苷衍生物優(yōu)選：
[0038]
[0039] 其中，X為0;L為CH2;Z為0;W為（CH丄，n= 1或2;1^為11或F;R2SH、F、C1、 CN、CH3或OCH3 ;R3、R4、R5分別獨(dú)立地為H、甲基或F;R6a和R6b為H;*標(biāo)注的碳為手性碳，其 包括外消旋體、S型或R型。
[0040] 如式IC所示的C-芳基糖苷衍生物優(yōu)選：
[0041]
[0042] IC中，X為0;L為CH2;Z為0;W為（CH2)n，n為 1 或2;1^為11 或F;R2SH、F、C1、 CNXH3或OCH3 ;R3、R4、R5分別獨(dú)立地為H、甲基或F和R6b分別獨(dú)立的為H或CH3 標(biāo)注 的碳為手性碳，其包括外消旋體、S型或R型。
[0043] 所述的如式I所示的C-芳基糖苷衍生物為如下I-I~1-104任一化合物：





[0050] 本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的C-芳基糖苷衍生物的制備方法，其為如下任 一方法：
[0051] 方法一：所述的制備方法包括如下步驟：溶劑中，在堿的作用下，將化合物l_f進(jìn) 行脫乙?；Ｗo(hù)基反應(yīng)；
[0053] 方法二：所述的制備方法包括如下步驟：1)、溶劑中，在縮合劑的作用下，將化合
[0055] 方法三：所述的制備方法包括如下步驟：1、溶劑中，在堿的作用下，將化合物3_g
[0057] 其中，V為氯、溴或碘；其余各基團(tuán)和字母定義均同前所述。
[0058] 方法一中，所述的脫乙?；Ｗo(hù)基反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī)的脫乙酰基 保護(hù)基反應(yīng)的條件和步驟，本發(fā)明特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：所述的溶劑優(yōu)選甲醇或甲醇、四 氫呋喃和水的混合溶劑；當(dāng)采用混合溶劑時(shí)，甲醇、四氫呋喃和水的體積比優(yōu)選4:1:0. 5~ 0. 5:1:0. 5,所述溶劑的用量?jī)?yōu)選5~15mL/mmol化合物1-f;所述的堿優(yōu)選堿金屬醇化物 或堿金屬氫氧化物；所述的堿更優(yōu)選甲醇鈉或氫氧化鋰；所述的堿與化合物l_f的摩爾比 優(yōu)選0. 1:1~2:1;所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選10~30°C;所述的反應(yīng)可通過(guò)TLC進(jìn)行檢測(cè)，一般以化合物l_f?消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，優(yōu)選〇. 5~12小時(shí)；所述的反應(yīng)結(jié)束后，還可通過(guò) 后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物，優(yōu)選包括如下步驟：將反應(yīng)體系用醋酸調(diào)pH至6~8后，減壓除去 溶劑，固體殘留物用薄層制備板或硅膠柱層析純化。所述的薄層制備板純化或硅膠柱層析 純化的步驟和條件可為本領(lǐng)域中常規(guī)的薄層制備板純化或硅膠柱層析純化的步驟和條件。 本發(fā)明中，所述的脫乙?；Ｗo(hù)基反應(yīng)優(yōu)選采用甲醇鈉和甲醇體系，或氫氧化鋰、甲醇、四 氫呋喃和水體系。所述的氫氧化鋰、甲醇、四氫呋喃和水體系中，甲醇、四氫呋喃和水的體積 比優(yōu)選 4:1:0. 5 ~0? 5:1:0. 5。
[0059] 方法一中，所述的化合物l_f的制備方法可為本領(lǐng)域中此類(lèi)反應(yīng)的常規(guī)方法，優(yōu) 選包括如下步驟：溶劑中，將化合物l_e進(jìn)行乙?；Ｗo(hù)反應(yīng)，再進(jìn)行重結(jié)晶；
[0060]
[0061] 所述的乙?；Ｗo(hù)反應(yīng)可為本領(lǐng)域常規(guī)的乙?；Ｗo(hù)反應(yīng)，其反應(yīng)條件和步驟 均可參考文獻(xiàn)J.Med.Chem. 2008, 51，1145 - 1149,本發(fā)明中特別優(yōu)選以下條件：所述的溶 劑優(yōu)選二氯甲烷；所述的溶劑的用量?jī)?yōu)選5~20mL/mmol化合物1-e;所述的乙?；Ｗo(hù) 反應(yīng)中，乙?；Ｗo(hù)試劑優(yōu)選乙酸酐；所述的乙?；Ｗo(hù)試劑與化合物1-e的摩爾比優(yōu)選 5:1~20:1。所述的重結(jié)晶的步驟和條件中，采用的溶劑優(yōu)選體積濃度大于等于50%且小 于100%的乙醇水溶液，或無(wú)水乙醇。所述的重結(jié)晶的乙醇的用量?jī)?yōu)選3~lOmL/mmol化合 物1-e。所述的重結(jié)晶的溫度優(yōu)選50~KKTC。
[0062] 方法一中，所述的化合物1-e的制備方法可為本領(lǐng)域中此類(lèi)反應(yīng)的常規(guī)方法，優(yōu) 選包括如下步驟：溶劑中，將化合物1-d與三乙基硅烷和三氟化硼乙醚體系混合，進(jìn)行還原 反應(yīng)；
[0064] 所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常用的溶劑，優(yōu)選二氯甲烷和乙腈的混合溶劑， 其中，所述的二氯甲烷和乙腈的體積比優(yōu)選1:1~2:1。所述的溶劑的用量一般不影響反應(yīng) 的進(jìn)行，優(yōu)選5~15mL/mmol化合物1-d。所述的三乙基硅烷和三氟化硼乙醚體系中，三乙 基硅烷與三氟化硼乙醚的摩爾比優(yōu)選1:1~1. 5:1。所述的三乙基硅烷與化合物1-d的摩 爾比優(yōu)選1.5:1~3:1。所述的還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選-20°C~KTC。所述的反應(yīng)的進(jìn)程可 通過(guò)HPLC或TLC進(jìn)行檢測(cè)，一般以化合物1-d消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，優(yōu)選2~5小時(shí)。所 述的反應(yīng)結(jié)束后，還可通過(guò)后處理進(jìn)一步純化產(chǎn)物，優(yōu)選包括如下步驟：用飽和碳酸氫鈉水 溶液淬滅反應(yīng)后，反應(yīng)體系用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相干燥，減壓除去有機(jī)溶劑得化合物l_e。 上述后處理得到的化合物1-e通常不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
[0065] 方法一中，所述的化合物1-d的制備方法可為本領(lǐng)域中此類(lèi)反應(yīng)的常規(guī)方 法，可參考文獻(xiàn)J.Med.Chem. 2008, 51，1145 - 1149,本發(fā)明優(yōu)選包括如下步驟：溶劑 中，在-78 °C~_60°C下，將化合物1-c與堿金屬鋰試劑混合反應(yīng)0.5~1小時(shí)，再 與2,3,4,6_四-0-(三甲基硅烷基）-D-吡喃葡萄糖酮（制備方法可參考：J.Med. Chem. 2008, 51，1145 - 1149)混合反應(yīng)0? 5~2小時(shí)（優(yōu)選1小時(shí)），10~30°C下，再與甲 磺酸的甲醇溶液混合，進(jìn)行反應(yīng)；
[0067] 其中，Q為溴或碘。
[0068] 所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常用的溶劑，優(yōu)選四氫呋喃和甲苯的混合溶劑。 所述的四氫呋喃和甲苯的混合溶劑中，四氫呋喃與甲苯的體積比優(yōu)選1:1~1:4。所述的有 機(jī)鋰試劑優(yōu)選叔丁基鋰或正丁基鋰；當(dāng)R2為CN時(shí)，所述的有機(jī)鋰試劑優(yōu)選叔丁基鋰。所述 的有機(jī)鋰試劑與化合物1-c的摩爾比優(yōu)選0. 9:1~2:1。所述的2, 3,4,6-四-0-(三甲基 硅烷基）-D-吡喃葡萄糖酮與化合物1-c的摩爾比優(yōu)選1:1~1. 5:1。所述的甲磺酸的甲醇 溶液的摩爾濃度優(yōu)選〇. 5~I. 2mol/L。所述的甲磺酸與化合物1-c的摩爾比優(yōu)選1. 2:1~ 3.0:1。所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)HPLC或TLC進(jìn)行檢測(cè)，一般以化合物1-c消失時(shí)作為反 應(yīng)的終點(diǎn)。
[0069] 方法一中，所述的化合物1-c的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：溶劑中，將化合物 1-b與三乙基硅烷和三氟化硼乙醚體系混合，進(jìn)行還原反應(yīng)；
[0071] 其中，Q為溴或碘。
[0072] 所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常用的溶劑，優(yōu)選1，2-二氯乙烷和乙腈的混合 溶劑，其中，1，2-二氯乙烷與乙腈的體積比優(yōu)選1:2~2:1。所述的溶劑的用量一般不影響 反應(yīng)的進(jìn)行，優(yōu)選5~15mL/mmol化合物1-b。所述的三乙基硅烷和三氟化硼乙醚體系中， 三乙基硅烷與三氟化硼乙醚的摩爾比優(yōu)選1. 2:1~3:1。所述三乙基硅烷與化合物1-b的 摩爾比優(yōu)選1.5:1~4:1。所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選0~30°C。所述的還原反應(yīng)的進(jìn)程可通 過(guò)HPLC或TLC進(jìn)行檢測(cè)，一般當(dāng)化合物1-b消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的還原反應(yīng)結(jié)束 后，還可通過(guò)后處理步驟進(jìn)一步純化產(chǎn)物，所述的后處理步驟優(yōu)選包括：用飽和碳酸氫鈉水 溶液淬滅反應(yīng)后，反應(yīng)體系用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相干燥，減壓除去有機(jī)溶劑得化合物l_e。 所述的化合物l_e可通過(guò)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化。
[0073] 方法一中，制備化合物1-c的方法中，當(dāng)R2為CN時(shí)，制備化合物1-c的方法優(yōu)選包 括如下步驟：溶劑中，先將化合物l_b與硼氫化鈉和甲醇體系混合，進(jìn)行還原反應(yīng)后，再與 三乙基硅烷和三氟化硼乙醚體系混合進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物1-c。所述的硼氫化鈉和甲醇體 系可為本領(lǐng)域常規(guī)的硼氫化鈉甲醇體系，其中，硼氫化鈉與化合物l_b的摩爾比優(yōu)選1:1~ 3:1 ;所述的溶劑的用量一般不影響反應(yīng)的進(jìn)行，優(yōu)選5~20mL/mmol化合物1-b。
[0074] 方法一中，所述的化合物l_b的制備方法優(yōu)選包括如下步驟：溶劑中，在堿存在
[0076] 其中，Q為溴或碘。
[0077] 所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)所用的常規(guī)溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。所述 溶劑的量一般為不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，優(yōu)選2~20mL/mmol化合物1-a。所述的堿可為 堿金屬的醇化物，優(yōu)選叔丁醇鉀。所述的堿的摩爾量?jī)?yōu)選為化合物l_a的0. 9~2. 5倍。
50°C。所述的反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)HPLC或TLC進(jìn)行檢測(cè)，一般以化合物1-a消失時(shí)作為反應(yīng) 的終點(diǎn)，優(yōu)選1~18小時(shí)。所述的反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)后處理步驟進(jìn)一步純化產(chǎn)物，優(yōu)選包 括如下后處理步驟：用有機(jī)溶劑稀釋反應(yīng)體系后，用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，減 壓除去溶劑，得到化合物1-b，再經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶純化。所述的柱層析或重結(jié)晶的方 法和條件可按本領(lǐng)域常規(guī)的柱層析或重結(jié)晶的方法和條件進(jìn)行選擇。所述的重結(jié)晶采用的 溶劑優(yōu)選體積濃度大于等于50%且小于100%的乙醇水溶液，或無(wú)水乙醇。所述的溶劑的 用量?jī)?yōu)選2~50mT,/mmol〇
[0078] 方法二中，步驟1)中，所述的化合物2-g可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備得到，例如 參考：W02011/048148A2。所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常用溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。所述 的溶劑的用量一般不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，優(yōu)選5-20ml/mmol化合物2-g。所述的縮合劑可 為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常用的縮合試劑體系，優(yōu)選三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)，或三 苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)。所述的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比優(yōu)選 1:1~1. 5:1。所述的三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的摩爾比優(yōu)選1:1~1. 5:1。所述的
選1:1~3:1。所述的mitsunobu反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選0°C~30°C。所述的反應(yīng)的進(jìn)程可 通過(guò)TLC或HPLC進(jìn)行檢測(cè)，一般以化合物2-g消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，優(yōu)選2-15小時(shí)。所 述的反應(yīng)結(jié)束后，還可以通過(guò)后處理步驟進(jìn)一步純化產(chǎn)物，所述的后處理步驟優(yōu)選包括以 下步驟：用有機(jī)溶劑稀釋反應(yīng)體系后，用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，減 壓除去溶劑，得到化合物2-g，再經(jīng)硅膠柱層析純化。所述的硅膠柱層析純化的步驟和條件 均可按本領(lǐng)域常規(guī)的硅膠柱層析純化的步驟和條件進(jìn)行選擇。
[0079] 方法二中，步驟2)中，所述的脫乙酰基保護(hù)基反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī) 的脫乙?；Ｗo(hù)基反應(yīng)的條件和步驟，本發(fā)明的優(yōu)選條件同上述方法一中所述的脫乙?；?保護(hù)基反應(yīng)的條件和步驟相同。
[0080] 方法三中，步驟1中，所述的化合物3-g可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備得到，例如 參考：W02011/048148A2。所述的溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常用的溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基甲 酰胺溶液或二甲基亞砜。所述的溶劑的用量一般不影響反應(yīng)的進(jìn)行，優(yōu)選5~20mL/mmol 化合物3-g。所述的堿優(yōu)選碳酸銫或碳酸鉀。所述的堿與化合物3-g的摩爾比優(yōu)選1~
40°C -65°C。所述的親核取代反應(yīng)的進(jìn)程可通過(guò)HPLC或TLC進(jìn)行檢測(cè)，一般以化合物3-g 消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，優(yōu)選2-15小時(shí)。所述的反應(yīng)結(jié)束后，還可以通過(guò)后處理進(jìn)一步純 化產(chǎn)物，所述的后處理優(yōu)選包括如下步驟：用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)體系后，用氯化銨水溶液和 飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，干燥，減壓除去溶劑，得到化合物3-g，再經(jīng)硅膠柱層析純化。所述 的硅膠柱層析純化的步驟和條件均可按本領(lǐng)域常規(guī)的硅膠柱層析純化的步驟和條件進(jìn)行 選擇。
[0081] 方法三中，步驟2中，所述的脫乙?；Ｗo(hù)基反應(yīng)的條件和步驟可為本領(lǐng)域常規(guī) 的脫乙酰基保護(hù)基反應(yīng)的條件和步驟，本發(fā)明的優(yōu)選條件同上述方法一中所述的脫乙酰基 保護(hù)基反應(yīng)的條件和步驟相同。
[0082] 本發(fā)明中，所涉及的化合物均可通過(guò)上述方法一制備得到。
[0083] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如下任一結(jié)構(gòu)的化合物：
中，各基團(tuán)定義如前所述；化合物f可為化合物l_f、化合物2_f或化合物3_f。
[0085] 除非另有說(shuō)明，在本發(fā)明中出現(xiàn)的以下術(shù)語(yǔ)具有下述含義：
[0086] 術(shù)語(yǔ)"烷基"是指包含1-20個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選1~10個(gè)碳原 子，更優(yōu)選1~8個(gè)碳原子，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4, 4-二甲基戊基、2, 2, 4-三甲基戊基、i^一烷基、十二烷 基，及它們的各種異構(gòu)體等。
[0087] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指包含3-20個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和（包含1或2個(gè)雙鍵） 的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，優(yōu)選3-10元單環(huán)烷基，更優(yōu)選5-8元單環(huán)烷基，例如：環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、冰片基、十氫萘基， 雙環(huán)[2. 2. 1]庚烯基等。術(shù)語(yǔ)"C5 8環(huán)烷基"是指包含5_8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
[0088] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"指由碳原子以及選自氮、氧或硫等雜原子組成的飽和或部分不 飽和（包含1或2個(gè)雙鍵）的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，此環(huán)狀基團(tuán)可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，優(yōu) 選3-10元雜環(huán)烷基，更優(yōu)選5-8元雜環(huán)烷基，最優(yōu)選5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基。在本發(fā)明中， 雜環(huán)烷基中雜原子個(gè)數(shù)優(yōu)選1或2,雜環(huán)烷基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化。氮原子 可任選進(jìn)一步被其他基團(tuán)取代而形成叔胺或季銨鹽。例如：氮丙啶基、四氫呋喃-2-基、嗎 啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、
等。
[0089] 術(shù)語(yǔ)"C3 7雜環(huán)烷基"是指包含3-7個(gè)碳原子的單環(huán)雜環(huán)烷基，其中雜原子個(gè)數(shù)為 1-2個(gè)