制頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明化學(xué)合成的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基 頭孢烷酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢丙烯母核是用于制備頭孢丙烯的原料，目前合成頭孢丙烯母核的方法有三 種：一、以7-ACA為起始原料合成頭孢丙稀母核；二、以GCLE為起始原料合成頭孢丙稀母 核；三、以GCLH為起始原料合成頭孢丙烯母核。
[0003] -、以7-ACA為起始原料合成頭孢丙稀母核：首先在溶劑存在下，在低溫范圍內(nèi)由 7-ACA經(jīng)硅烷化保護(hù)，典取代，與三苯基膦反應(yīng)得到化合物（3)，然后再在堿金屬鹽存在下， 與乙醛反應(yīng)得到化合物（4)，最后經(jīng)脫保護(hù)劑脫除C-4、C-7位保護(hù)基，結(jié)晶得到目的產(chǎn)物 7-APCA。
[0004] 以7-ACA合成頭孢丙烯母核的路線為：
[0006] 該線路在合成7-APCA的過程中，生產(chǎn)出的7-APCA的E式構(gòu)體高約為20%左右，生 產(chǎn)出的7-APCA副產(chǎn)7-ADCA高，其精品母核收率低約50%左右，而且產(chǎn)品晶型和色澤欠佳。
[0007] 二、以GCLE為起始原料合成頭孢丙烯母核：由于GCLE的C-3位含有活潑的氯甲 基，可與碘化鈉、三苯基膦和乙醛等在室溫堿性條件下發(fā)生Witting反應(yīng)，在C-3位引入丙 烯基，然后脫除C-4、C-7位保護(hù)基得到7-APCA。
[0008] 以GCLE為起始原料合成頭孢丙烯母核的路線為：
[0009]
[0010] 以GCLE為起始原料合成7-APCA，合成收率偏低，摩爾收率在60 %左右，而且存在 合成步驟長(zhǎng)，操作復(fù)雜及三廢排放多等缺點(diǎn)。
[0011] 三、以GCLH為起始原料合成頭孢丙烯母核：首先，GCLH在碘化鈉、三苯基膦條件下 進(jìn)行Witting反應(yīng)生成相應(yīng)的葉立德，進(jìn)而在低溫下與乙醛反應(yīng)，C-3位引入丙烯基，然后 再在五氯化磷/吡啶的條件下脫除C-7位保護(hù)基，進(jìn)而在苯甲醚三氟乙酸作用下脫除C-4 位保護(hù)基，從而得到化合物7-APCA。以GCLH為起始原料制備7-APCA中，采用苯甲醚三氟乙 酸的方法脫除C-4位保護(hù)基，所使用的三氟乙酸價(jià)格昂貴，腐蝕性強(qiáng)，生產(chǎn)成本高；在脫除 C-7位保護(hù)基時(shí)，采用五氯化磷/吡啶，操作步驟多，試劑毒性大，對(duì)環(huán)境污染較大。
[0012] 上述三種方法制備的都只能稱作是頭孢丙烯母核粗品，而本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍認(rèn) 為精制對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物頭孢丙烯中雜質(zhì)含量沒有影響因而認(rèn)為7-APCA的精制是不必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢丙烯母核純度低、脫色不完全、收率低的問題， 提供了一種制備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)其目的采 用的技術(shù)方案是：
[0014] -種制備頭孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基頭孢烷酸的方法，以7-氨基頭孢烷酸 為起始原料，依次經(jīng)過硅烷化保護(hù)、膦內(nèi)翁鹽的生成、維悌希反應(yīng)和脫硅烷化保護(hù)基的過 程，得到頭孢丙烯母核粗品，增設(shè)頭孢丙烯母核粗品的精制后處理工序，所述的精制后處理 工序包括以下步驟：
[0015] a、胺鹽的形成：將頭孢丙烯母核粗品投入到丙酮水溶液中，于30~35°C條件下與 二環(huán)己胺反應(yīng)得到頭孢丙烯母核的二環(huán)己胺鹽；
[0016] b、脫色處理：將步驟a得到的二環(huán)己胺鹽進(jìn)行離心分離，無母液流出為止，然后將 離心分離處理后的二環(huán)己胺鹽投入到二氯甲烷水溶液中溶解1-1. 2h進(jìn)行脫色處理，之后 過濾得到母液；
[0017] c、制備頭孢丙稀母核精品：將步驟b所得的母液用硫酸調(diào)pH值到3. 0±0. 1，離心 分離、干燥后得頭孢丙烯母核精品。
[0018] 步驟a中二環(huán)己胺的用量是頭孢丙烯母核粗品質(zhì)量的0. 8倍。
[0019] 步驟b中二氯甲烷水溶液與二環(huán)己胺鹽的體積比為15 :1。
[0020] 頭孢丙烯母核粗品的制備包括以下步驟：
[0021] ①硅烷化保護(hù)：在溶劑二氯甲烷存在下，在32_45°C范圍內(nèi)，7-氨基頭孢烷酸經(jīng)硅 烷化保護(hù)后，降溫至15°C以下；
[0022] ②膦內(nèi)翁鹽的生成：經(jīng)硅烷化保護(hù)后的7-氨基頭孢烷酸在三甲基碘硅烷作用下 與1. 02倍的三苯基膦反應(yīng)形成膦內(nèi)翁鹽，即7-三甲基硅基氨基-8-氧代-3-三苯基膦亞 甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)（4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
[0023] ③維悌希反應(yīng)：繼續(xù)降溫至(TC以下，在N，0-雙三甲硅基乙酰胺保護(hù)下，步驟①所 得的膦內(nèi)翁鹽與乙醛發(fā)生維悌希反應(yīng)，得到7-三甲基硅基烷基-8-氧代-3-丙烯基-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)（4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯；
[0024] ④脫硅烷化保護(hù)基：將7_二甲基娃基烷基_8_氧代_3_丙烯基_5_硫雜-1-氣雜 雙環(huán)（4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯在4倍量甲醇中10-20°C條件下脫去保護(hù)基， 結(jié)晶得到頭孢丙烯母核粗品。
[0025] 步驟①所述的硅烷化保護(hù)是指7-氨基頭孢烷酸在溶劑二氯甲烷存在下，在 32-45°C范圍內(nèi)，與六甲基二硅氮烷反應(yīng)將7-氨基頭孢烷酸的4位羧基和7位胺基進(jìn)行保 護(hù)。
[0026] 7-氨基頭孢烷酸與六甲基二硅氮烷的摩爾比是1:1. 6。
[0027] 步驟②中乙醛的用量比例是7-氨基頭孢烷酸的1. 2倍。
[0028] 所述的丙酮水溶液的質(zhì)量溶度為80%。
[0029] 所述的二氯甲烷水溶液的溶度為5%。
[0030] 所述的硫酸的溶度為30%。
[0031] 本發(fā)明的合成路線如下所述：
[0033] 本發(fā)明克服了本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為精制沒必要的技術(shù)偏見，大膽嘗試精制工序， 并通過長(zhǎng)期的研究最終確定該精制工序過程中的有效參數(shù)獲得了預(yù)料不到的效果。例如： 在精制過程中形成胺鹽時(shí)選用二環(huán)己胺將頭孢丙烯母核粗品投入到80%的丙酮溶液中，溫 度控制在35±2°C，有利于雜質(zhì)的去除和胺鹽晶型的形成便于分離；采用5%二氯甲烷水溶 液脫色處理使產(chǎn)品色澤亮白，晶型好，同時(shí)也能脫除一些微量雜質(zhì)使產(chǎn)品純度更高。維悌希 反應(yīng)中乙醛的添加比例必須嚴(yán)格控制為7-ACA的1. 2倍，這樣得到的粗品純度高，雜質(zhì)少， 更容易實(shí)現(xiàn)精制和雜質(zhì)分離，否則，高于這個(gè)比例會(huì)造成聚合破壞反應(yīng)，低于這個(gè)比例反應(yīng) 進(jìn)度緩慢，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，不利于維悌希反應(yīng)的進(jìn)行。
[0034] 發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明中制備的頭孢丙烯母核純度可達(dá)到99. 7 %以上 7-ADCASO. 15%，晶型為六棱柱型易于分離不易包漿，色澤<Y-4基本為亮白色，收率高質(zhì) 量收率達(dá)到65%以上，E式構(gòu)體含量與Z式構(gòu)體含量比例最優(yōu)達(dá)到了 0. 06-0. 09,為后期制 備高品質(zhì)的頭孢丙烯原料藥（純度彡99. 5%，7-ADCA彡0. 15，EA