2,4-二氟苯甲胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成用作醫(yī)藥和農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域，具體是中間體2, 4-二氟苯甲 胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2, 4-二氟苯甲胺是一種重要的醫(yī)藥中間體，其中一個(gè)用途是合成抗艾滋病新藥 Dolutegravir。2013年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Dolutegravir與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑聯(lián)合用于既 往已治療過(guò)、或初治HIV-I成人和12歲及以上體重至少40千克兒童感染者。分析師預(yù)計(jì)， dolutegravir有望成為年銷(xiāo)售額達(dá)數(shù)十億美元的重鎊藥物。
[0003] 現(xiàn)有的2, 4-二氟苯甲胺合成路線基本都是通過(guò)還原反應(yīng)獲得，具體如下：
[0004] 1.目前已經(jīng)報(bào)道的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法（US5068371和Chemistry-AEur opeanjournal, 2013, vol. 19, #14ρ· 4437 - 4440)，由 2, 4-二氟苯甲腈在氨氣氣氛中加壓氫 化制得，該路線原料昂貴，收率僅為67%，并且需要在高溫下使用易燃易爆的Raney鎳、氫 氣和氨氣，操作條件比較苛刻。
[0005] 2.另有報(bào)道以硼燒-THF絡(luò)合物還原苯甲腈的方法（JournaloftheChemicalSoci ety, PerkinTransactionsl (2002)，（2)，197-206)，同樣存在還原劑價(jià)格昂貴，其中 2, 4-二 氟苯甲腈的市面價(jià)格500-650元/千克，而且毒性很大，操作不便的問(wèn)題。
[0006] 3.對(duì)于類似物氟代苯甲醛（J. Med. Chem. 2006, 49, 6197-6208)，以羥胺處理得到 肟，再用Pt02氫化還原的方法，其原料和催化劑價(jià)格昂貴，氫化操作不便。
[0007] 4. TO2009100169報(bào)道了類似物5-溴6-氟苯甲胺的制備，該方法以相應(yīng)的苯甲酰 胺為原料，以BH3-Me2S為還原劑，在THF中加熱至50°C反應(yīng)，也存在還原劑價(jià)格昂貴，而且 毒性很大，操作不便的問(wèn)題。
[0008] 5. W02012076673則報(bào)道以LiAlH4為還原劑，該還原劑也是價(jià)格昂貴，而且試劑不 安全，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 從上述2, 4-二氟苯甲胺合成方法來(lái)看，盡管大部分的反應(yīng)只需一步還原即可，但 是收率偏低，且所用的原料價(jià)格較高，例如美國(guó)專利US5068731報(bào)道的僅為收率66%，但是 計(jì)算成本價(jià)格約為805元/千克。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種成本降低，操作方便，安全系 數(shù)高的適合工業(yè)化生產(chǎn)的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0012]
IV
[0013] 2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，包括以下三個(gè)步驟：
[0014] 步驟一：間二氟苯、鹵代試劑和多聚甲醛在催化劑的作用下反應(yīng)，制得2, 4-二氟 鹵化芐；
[0015] 步驟二：將制得的2, 4-二氟鹵化芐與烏洛托品反應(yīng)制得季銨鹽化合物；
[0016] 步驟三：將制得的季銨鹽化合物用濃鹽酸水解得到2, 4-二氟苯甲胺。
[0017] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，步驟一中，在四口燒瓶中依次加入溶劑A、多聚甲醛、間二氟 苯，邊攪拌邊緩慢加入鹵代試劑，再加入催化劑，并將混合物加熱回流反應(yīng)4-10小時(shí)，待 HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，減壓脫除溶劑A制得濃縮反應(yīng)液，再用二氯甲烷提取，提取得到的有 機(jī)層脫除溶劑A得到無(wú)色透明液體，再用-5°C -(TC的冷媒減壓蒸餾得到2, 4-二氟鹵化芐。
[0018] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，步驟一中的溶劑A為乙酸乙酯，THF，二氧六環(huán)，乙腈或丙酮。
[0019] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，步驟一中的鹵代試劑是濃鹽酸、氫溴酸或氯化氫氣體；
[0020] 多聚甲醛是指三聚甲醛、五聚甲醛或八聚甲醛；
[0021] 催化劑是氯化鋅，氯化鐵，氯化銅或濃硫酸。
[0022] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，步驟一中的間二氟苯、鹵代試劑、多聚甲醛與催化劑的mol比 為 I :(5-10) :(1-5) :(0· 1-0.6)。
[0023] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，步驟二中，將2, 4-二氟鹵化芐和溶劑B混合，再加入烏洛托 品，加熱回流2-5小時(shí)，冷卻至室溫，得到含有白色固體的混合物，再減壓抽濾并用甲苯洗 滌后得到白色固體即季銨鹽化合物。
[0024] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述的溶劑B為甲苯，二甲苯，乙腈，THF，氯仿，甲醇，乙醇或 二氧六環(huán)。
[0025] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，步驟二中的2, 4-二氟鹵化芐與烏洛托品的mol比為1 : (1-2)。
[0026] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，步驟三中，將季銨鹽化合物和溶劑C混合，再加入濃鹽酸，并 將混合物加熱回流反應(yīng)3-10小時(shí)，減壓脫除溶劑C，并冷卻至(TC，剩余物加入水溶解，再用 氨水調(diào)節(jié)PH至7-8,再用二氯甲烷提取，減壓蒸餾可得到2, 4 -二氟苯甲胺；季銨鹽化合物 的質(zhì)量與濃鹽酸的體積比為I :1-1 :5(單位：g/ml)。
[0027] 進(jìn)一步的技術(shù)方案，溶劑C為異丙醇，甲苯，二甲苯，乙腈，THF，氯仿，甲醇，乙醇或 二氧六環(huán)。
[0028] 有益效果
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)：
[0030] 1、本發(fā)明的步驟一中需要以HPLC確定反應(yīng)終點(diǎn)，控制反應(yīng)時(shí)間4-10小時(shí)，因?yàn)槿?時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（超過(guò)l〇h)會(huì)導(dǎo)致二氯甲基化產(chǎn)物增多；減壓蒸餾產(chǎn)品時(shí)，需要用-5°C -(TC的冷 媒冷卻餾出液，否則會(huì)有部分產(chǎn)品損失；步驟二中，控制反應(yīng)時(shí)間2-5小時(shí)，因?yàn)槿舴磻?yīng)時(shí) 間過(guò)長(zhǎng)（超過(guò)5h)，將導(dǎo)致收率低于82% ;步驟三中，控制反應(yīng)時(shí)間3-10小時(shí)，因?yàn)槿舴磻?yīng) 時(shí)間不足時(shí)（少于3h)，將導(dǎo)致收率低于73%。
[0031] 2、本專利采用Blanc反應(yīng)在苯環(huán)上引入鹵甲基，相比其他生成2, 4-二氟鹵化芐的 方法，Blanc反應(yīng)具有較大的優(yōu)勢(shì)，例如2, 4-二氟甲苯與氯氣反應(yīng)生成2, 4-2, 4-二氟鹵化 芐，氯氣毒性較高，操作不便，條件苛刻；而使用NBS生成2, 4-二氟溴化芐，試劑價(jià)格昂貴且 收率偏低、選擇性差；也有使用2, 4-二氟芐醇與三溴化膦反應(yīng)生成2, 4-二氟溴化芐，同樣 試劑昂貴，廣生較多廢酸；從成本、安全、二廢等角度來(lái)看，Blanc反應(yīng)都是最佳的方法。
[0032] 3、本發(fā)明是在苯環(huán)上引入氯甲基的合成方法，并使用價(jià)格便宜的間二氟苯為原 料，以鹵代試劑、多聚甲醛和催化劑為氯甲基化試劑，得到2, 4 -二氟鹵化芐。然后以烏洛托 品處理成季銨鹽，再水解得到2, 4 -二氟苯甲胺，產(chǎn)品純度大于99%，總收率大于77%并且 整個(gè)合成路線中，操作方法簡(jiǎn)便，原料和試劑便宜，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0033] 圖1為實(shí)施例1中制備的產(chǎn)品2, 4-二氟苯甲胺的質(zhì)譜圖；
[0034] 圖2為實(shí)施例1中制備的產(chǎn)品2, 4-二氟苯甲胺的核磁共振譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 2, 4 -二氟苯甲胺的合成方法，包括以下三個(gè)步驟：
[0038] 化合物（III)的合成
[0039]
[0040] 在500ml四口燒瓶中加入250ml乙腈、35g(l. 17mol)八聚甲醛和45g(0. 39mol)間 二氟苯，攪拌下慢慢倒入33%濃鹽酸2001111(2.4111〇1)，再加入218(0.16111〇1)的氯化鋅，并將 混合物慢慢加熱回流，固體漸漸溶清反應(yīng)8小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，降溫至室溫，45°C 減壓脫除乙腈，得兩相混合物，再加入150ml二氯甲烷提取兩次，并合并有機(jī)層，使用無(wú)水 硫酸鈉干燥，再抽濾，并將濾液減壓濃縮得透明液體，再用_5°C -(TC的冷媒減壓蒸餾，收集 60°C /IOmmHg的餾分，得到無(wú)色透明液體，收率86. 3%，純度96. 9%的2, 4-二氟鹵化芐。
[0041] 化合物（IV)的合成
[0042]
[0043] 在2L四口燒瓶中加入1000 ml甲苯，252g(l. 56mol)2, 4-二氟鹵化芐和 298. 8g(2. 13mol)烏洛托品，加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫，得含有白色固體的混合物，再 減壓抽濾，用IOOmL甲苯洗滌后得到白色固體即季銨鹽化合物421. 9