動態(tài)動力學(xué)拆分制備(s)-6-羥基-1-氨基茚滿的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆 分制備（S) _6_羥基-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 茚化合物可作為醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，最近幾年，國內(nèi)外發(fā)開了不少以茚為母體 的系列化合物藥物和獸藥。S-6-羥基-1-氨基茚滿作為其中一種重要的手性醫(yī)藥中間體， 在現(xiàn)有的6-羥基-1-氨基茚滿相關(guān)報道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純S-6-羥基-1-氨基 茚滿則鮮有報道。通過研究文獻可以發(fā)現(xiàn)，利用動力學(xué)及動態(tài)動力學(xué)拆分制備S型化合物， 對于任何產(chǎn)品來說都是一個技術(shù)難題。如何簡單方便的制備光學(xué)純的S-6-羥基-1-氨基 茚滿成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-6_羥基-1-氨 基茚滿的方法：以6-羥基-1-氨基茚滿為原料、褶皺念珠菌脂肪酶為拆分催化劑、 L-(+)_0-乙?；馓宜釣轷；w、KT-02為消旋催化劑，氫氣氛圍下進行反應(yīng)，6-羥 基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為（S)-6_羥基-1-氨基茚滿的乙?；衔?。產(chǎn)物純化后，氮氣保 護下，經(jīng)酸水解和喊游尚操作得（S)_6_羥基-1-氨基諱滿，且最終廣品ee值>99%。在上 述操作中，所用的溶劑為甲苯，其體積數(shù)為6-羥基-1-氨基茚滿質(zhì)量數(shù)的10-20倍；酰基 供體為L-(+)-0-乙?；馓宜?，其與6-羥基-1-氨基茚滿的投料比為摩爾比1:1~2.0 ; 酶為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為6-羥基-1-氨基茚滿質(zhì)量的1%-10% ;消旋 催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加入量為6-羥基-1-氨基茚滿質(zhì)量的5%-20% ;氫氣的壓力為 I. 0-2.OMPa，反應(yīng)溫度為 45-70°C。
[0004] 本發(fā)明利用常見的原料成功實現(xiàn)了用動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-6-羥基-1-氨基 茚滿，同時還具備操作簡單、消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點。 在（S)-6-羥基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
[0005]具體實施方法： 實施例1 1、6-羥基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，74. 5G6-羥基-1-氨基茚滿，115. 9g L-(+)-0-乙?；馓宜?，6g褶皺念珠菌脂肪酶和IOgKT-02,密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空 氣進行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 0MP，開啟攪拌，并升溫至55°C進行反應(yīng)； 20小時后，取樣檢測，6-羥基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為（S) -6-羥基-1-氨基茚滿的乙?；?化合物；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純（S)-6-羥基-1-氨基茚滿的乙?；?合物90. 3g，收率為94. 6%。
[0006] 2、酸解獲得（S) _6_羥基-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的（S)-6-羥基-1-氨基茚滿的乙?；衔?5. 5g加入到1000 ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，在氮氣保護下，加熱回流8小時后，點 板檢測（S) _6_羥基-1-氛基諱滿的乙醜基化合物完全水解得（S) _6_羥基-1-氛基諱滿鹽 酸鹽。
[0007] 3、喊化獲得（S) _6_羥基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至 12,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得（S)-6-羥 基-1-氨基茚滿67. 9g，收率為91. 2%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 6%。
[0008] 實施例2 1、6-羥基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，74. 5G6-羥基-1-氨基茚滿，144. 9g L-(+)-0-乙?；馓宜?，7g褶皺念珠菌脂肪酶和12gKT-02,密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空 氣進行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 5MP，開啟攪拌，并升溫至65°C進行反應(yīng)； 15小時后，取樣檢測，6-羥基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為（S) -6-羥基-1-氨基茚滿的乙?；?化合物；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純（S)-6-羥基-1-氨基茚滿的乙?；?合物88. 9g，收率為93. 1%。
[0009] 2、酸解獲得（S) _6_羥基-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的（S)-6-羥基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物95. 5g加入到1000 ml的乙醇和濃硫酸以體積比2:1混合的溶液中，在氮氣保護下加熱回流，反應(yīng)10小時 后，點板檢測（S)-6_羥基-1-氛基諱滿的乙醜基化合物完全水解得（S) _6_羥基-1-氛基 茚滿硫酸鹽。
[0010] 3、喊化獲得（S) _6_羥基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得（S)-6-羥基-1-氨基 茚滿68. 5g，收率為91. 9%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 5%。
【主權(quán)項】
1. 動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-6-羥基-1-氨基諱滿其特征在于：以6-羥基-1-氨基諱 滿為原料、褶皺念珠菌脂肪酶為拆分催化劑、L-(+)-0-乙?；馓宜釣轷；w、KT-02為 消旋催化劑，氫氣氛圍下進行反應(yīng)，6-羥基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為（S)-6-羥基-1-氨基茚滿 的乙?；衔?，產(chǎn)物純化后，氮氣保護下，經(jīng)酸水解和堿游離操作得（S) -6-羥基-1-氨基 茚滿，且最終產(chǎn)品ee值>99% ;根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于 權(quán)利要求1中所述的溶劑為甲苯或正已烷，其體積數(shù)為6-羥基-1-氨基茚滿質(zhì)量數(shù)的5-20 倍。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S) -6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于權(quán) 利要求1中所述的酰基供體為L-(+)-0-乙?；馓宜幔渑c6-羥基-1-氨基茚滿的投料 比為摩爾比1:1~2. 0。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S) -6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于權(quán) 利要求1中所述的酶為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為6-羥基-1-氨基茚滿質(zhì)量 的 1%-10%〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S) -6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于權(quán) 利要求1中所述的消旋催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加入量為6-羥基-1-氨基茚滿質(zhì)量的 5%-20%〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S) -6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于權(quán) 利要求1中所述通入氫氣的壓力為1. 0-2.OMPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S) -6-羥基-1-氨基茚滿其特征在于權(quán) 利要求1中所述反應(yīng)溫度為45-70°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-6-羥基-1-氨基茚滿的方法。本發(fā)明以6-羥基-1-氨基茚滿為原料、褶皺念珠菌脂肪酶為拆分催化劑、L-(+)-O-乙?；馓宜釣轷；w、KT-02為消旋催化劑，氫氣氛圍下進行反應(yīng)，？6-羥基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為(S)-6-羥基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物。產(chǎn)物純化后，氮氣保護下，經(jīng)酸水解和堿游離操作得(S)-6-羥基-1-氨基茚滿，且最終產(chǎn)品ee值>99%。本發(fā)明具備操作簡單、消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點。在(S)-6-羥基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
【IPC分類】C07C215/64, C07B57/00, C07C213/10
【公開號】CN105017035
【申請?zhí)枴緾N201510495063
【發(fā)明人】陳永軍
【申請人】陳永軍
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年8月13日