一種7-羥基-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種已知化合物的合成方法，更具體的說涉及一種抗精神病藥阿立哌 唑的重要中間體7-羥基-3, 4-二氫-2 (IH)-喹啉酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 7-羥基-3, 4-二氫-2 (IH)-喹啉酮是抗精神病藥阿立哌唑的重要中間體，阿立 哌唑是由日本大冢（Otsuka)公司開發(fā)的第三代抗精神病藥，用于精神分裂癥的治療。由 7-羥基-3, 4-二氫-2 (IH)-喹啉酮合成阿立哌唑(參考專利US5006528)，反應式如下：
[0003] 目前報道的7-羥基-3, 4-二氫-2 (IH)-喹啉酮制備方法還比較少，最早由Sidhu GS提到了如下合成方法：
該路線以2-硝基-4-甲氧基苯胺為原料，先制得2-硝基-4-甲氧基苯甲醛，再經(jīng)縮 合、酯化、氫化、環(huán)合、去甲基五步反應得到。該方法反應步驟多，總收率較低。
[0004] 專利W02008150848公開了另外一種7-羥基-3, 4-二氫-2 (IH)-喹啉酮的合成方 法：該方法是以間氨基苯酚為起始原料，先于3-氯丙酰氯反應制備酰胺，再在210°C的高溫 條件下，采用無溶劑法制得目標產(chǎn)物，合成路線如下示：
該路線所用到的原料間氨基苯酚的國內(nèi)生產(chǎn)方法主要是由硝基苯磺化制備間硝基苯 磺酸，再在高溫條件下經(jīng)堿熔而制得，合成路線如下：
上述方法不僅原料間苯二酚生產(chǎn)會用到濃酸、濃堿，污染嚴重，而且在采用無溶劑法合 成目標產(chǎn)物過程中溫度過高，操作不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在提供一種制備抗精神病藥阿立哌唑的重要中間體7-羥基-3, 4-二 氫-2 (IH)-喹啉酮的新合成方法，所要解決的技術問題是遴選新的工藝路線，降低成本。
[0006] 本工藝路線以間苯二酚為起始原料，首先與3-氯丙酰氯反應生成（3-羥基 苯)-3_氯丙酸酯，然后在無水三氯化鋁催化下發(fā)生分子內(nèi)Fridel-Crafts烴基化反應得到 7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮，最后在醇類溶劑中經(jīng)氨氣氨解得到目標化合物。本工藝的典 型反應流程如下：
[0007] 優(yōu)選的，間苯二酚與3-氯丙酰氯反應合成（3-羥基苯）-3-氯丙酸酯所用溶劑可 以為氯仿、二氯甲烷等有機溶劑，堿性條件可以由三乙胺、吡啶、碳酸鈉、氫氧化鈉等有機堿 或無機堿提供，反應溫度可以為0~40°C。本發(fā)明優(yōu)選以二氯甲烷為反應溶劑，三乙胺為縛 酸劑，在〇°C發(fā)生酯化反應制備出（3-羥基苯）-3-氯丙酸酯。
[0008] 優(yōu)選的，由上一步產(chǎn)物（3-羥基苯）-3-氯丙酸酯經(jīng)Fridel-Crafts經(jīng)基化反應制 備7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮所用溶劑可以為氯仿、二氯甲烷、二硫化碳等有機溶劑，反應 溫度為30~60°C。本發(fā)明優(yōu)選以二氯甲烷為反應溶劑，在40°C回流反應24小時。
[0009] 優(yōu)選的，由上一步產(chǎn)物7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮經(jīng)氨解反應合成目標化合物 7 -羥基一 3,4 一二氫一 2 (IH) -喹啉酮所用的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑，可 以在0~100°C與0~lMpa的密閉條件下攪拌反應24小時實現(xiàn)。本發(fā)明優(yōu)選以甲醇為反應溶 劑在70~80°C、0. 5MPa的條件下密閉反應24小時。
[0010] 采用上述技術方案的有益效果是： (1) 與Sidhu GS的合成方法法相比，反應步驟較少，總收率較高，成本大大降低； (2) 反應原料來源易得，間苯二酚、3-氯丙酰氯、無水三氯化鋁都可以從市場購得； (3) 與W02008150848的合成方法相比，避免了濃酸、濃堿的使用，減少工業(yè)三廢的產(chǎn)生 量。另外避免了過高的反應溫度，使反應可以在溫和的條件下實現(xiàn)，同時反應操作步驟也比 硝基苯為起始原料的方法少，收率大幅度提高。
【具體實施方式】
[0011] 下面對本發(fā)明的技術方案進行說明，以便于本技術領域的技術人員理解。
[0012] 實施例一 ：（3_羥基苯）-3-氯丙酸酯的合成 向250mL三口燒瓶中加入IOOmL二氯甲烷，攪拌條件下依次加入間苯二酚11.0 g(100.0 mmol)，三乙胺11. lg(109. 7mmol)。攪拌降溫到0°C，緩慢滴加溶有三氯丙酰氯 12. 7g(100.0 mmol)的二氯甲烷50mL，滴加結(jié)束后，自然升溫到室溫2小時。抽濾除去不溶 物，濾液依次用5%的鹽酸、5%的氫氧化鈉、水洗滌，分出二氯甲烷相，無水硫酸鈉干燥后，減 壓蒸餾除去溶劑的淡黃色油狀物18. 7g，收率93. 0%。
[0013] 實施例二：7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮的合成 將上一步反應產(chǎn)物（3-羥基苯）-3-氯丙酸酯18. 7g(93. 2mmol)加入到250mL三 口燒瓶中，加入二氯甲烷160mL，攪拌條件下降溫到0°C，緩慢加入無水三氯化鋁25. 0 g (187. 5mmol)，保溫攪拌1小時。升溫到40°C，回流反應24小時。反應結(jié)束后，降溫到-5°C， 傾倒除去二氯甲烷，向殘留的粘稠固體物中緩慢滴加冰水混合物，滴加過程中保持溫度在 KTC以下。滴畢后0~10°C攪拌3小時有大量固體物析出，抽濾，真空干燥后得黃色固體物 13. 0g，收率 85. 0%。
[0014] 實施例三：7_羥基-3, 4-二氫-2 (IH)-喹啉酮的合成 將上一步反應產(chǎn)物7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮13. Og (79. 2mmol)溶解到130mL甲醇 中，加入到500mL高壓釜中，通氨氣至壓力為0. 5MPa，升溫到80°C攪拌反應24小時，反應過 程中補充氨氣直至不再消耗氨氣。反應結(jié)束后降溫到室溫，卸除壓力，將反應液轉(zhuǎn)入500mL 三口瓶，滴加水100mL，攪拌3小時有大量淡黃色固體析出。抽濾、干燥后得淡黃色固體物 11. 2g，收率 87. 0%。
[0015] 由上述實施例中可以看出，采用本發(fā)明申請的方法制備7-羥基苯并二氫吡 喃-2-酮的總收率為68. 7%，所用的反應都為常規(guī)反應，反應操作較為簡單，一般工廠都能 實現(xiàn)。所用的原料間苯二酚、無水三氯化鋁、氨氣都為普通化工原料，原料來源廣泛，成本較 低。
[0016] 上述對發(fā)明進行了示例性描述，顯然本發(fā)明具體實現(xiàn)并不受上述方式的限制，只 要采用了本發(fā)明的方法構(gòu)思和技術方案進行的這種非實質(zhì)改進，或未經(jīng)改進將發(fā)明的構(gòu)思 和技術方案直接應用于其他場合的，均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種抗精神病藥阿立哌唑的重要中間體7-羥基-3, 4-二氫-2 (1H)-喹啉酮的合成 方法，以間苯二酚(式A)為起始反應物，在堿性條件下與3-氯丙酰氯經(jīng)酯化反應生成（3-羥 基苯)-3-氯丙酸酯(式B)，再由（3-羥基苯)-3-氯丙酸酯在無水三氯化鋁催化下發(fā)生分子 內(nèi)Fridel-Crafts烴基化反應得到7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮(式C)，最后由7-羥基苯并 二氫吡喃-2-釃（忒C)亦醇類溶劑中經(jīng)氤氣氤魅得剞日標化合物2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由間苯二酚與3-氯丙酰氯制備中間體（3-羥基苯)-3_氯丙 酸酯的方法，其特征在于：所用溶劑為氯仿、二氯甲烷等有機溶劑，所述堿性條件可由三乙 胺、吡啶、碳酸鈉、氫氧化鈉等有機堿或無機堿提供，反應溫度為〇~40°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由中間體（3-羥基苯)-3_氯丙酸酯制備中間體7-羥基苯并 二氫吡喃-2-酮的方法，其特征在于：所用溶劑為氯仿、二氯甲烷、二硫化碳等有機溶劑，本 工藝優(yōu)選二氯甲烷，反應溫度為30~60°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由中間體7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮合成7-羥基苯并二 氫吡喃-2-酮的方法，其特征在于：所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑，反應溫度為 0~100°C，反應壓力為 0~1.OMpa。
【專利摘要】一種抗精神病藥阿立哌唑的重要中間體7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮的合成方法，以間苯二酚為起始反應物，在堿性條件下與3-氯丙酰氯經(jīng)酯化反應生成（3-羥基苯）-3-氯丙酸酯，再由（3-羥基苯）-3-氯丙酸酯在無水三氯化鋁催化下發(fā)生分子內(nèi)Fridel-Crafts烴基化反應得到7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮，最后由7-羥基苯并二氫吡喃-2-酮在醇類溶劑中經(jīng)氨氣氨解得到目標化合物。本發(fā)明所用原料易得，工藝操作簡單、反應平穩(wěn)，便于工業(yè)化，總收率68.7%。
【IPC分類】C07D215/22
【公開號】CN105017146
【申請?zhí)枴緾N201510442095
【發(fā)明人】陳國祥, 陶春蕾, 楊欣怡, 王慧, 束超, 徐懷友
【申請人】安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月27日