N-(1h-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺類化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及一類N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類衍生物及 其制備方法和用途。具體涉及如結(jié)構(gòu)式I的一類化合物及其制備方法和在FGFR抑制劑中 的用途，上述化合物具有顯著的抗腫瘤活性。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶為一類調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。這是通過在蛋白底物上特定氨基酸 的磷酸化而使得底物蛋白構(gòu)象改變而完成的。構(gòu)象的變化調(diào)節(jié)底物活性或者其與其他結(jié)合 配偶體相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶往底物上添加磷酸根基團(tuán)的速率。這 可以通過測定被轉(zhuǎn)化為底物的量和時(shí)間的函數(shù)來測定。在蛋白激酶的活性位出現(xiàn)底物的磷 酸化。
[0003] 酪氨酸激酶在蛋白底物上催化ATP的末端磷酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸殘基的蛋白激酶的 亞組。這些激酶在致使細(xì)胞增殖、分化和迀移的生長因子信號傳導(dǎo)的傳播中具有重要作用。
[0004] 成纖維細(xì)胞生長因子（FGF)被認(rèn)為是許多生理過程(如發(fā)育和血管生長過程中形 態(tài)變化)的重要介質(zhì)。目前存在超過25中德已知FGF家族成員。成纖維細(xì)胞生長因子受體 (FGFR)家族包括是個(gè)成員，其各由胞外配體結(jié)合區(qū)、單跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激 酶區(qū)組成。在FGF刺激下，F(xiàn)GFR發(fā)生二聚作用和轉(zhuǎn)磷酸作用，著導(dǎo)致受體活化。受體的活化 足以恢復(fù)和激活特定的下游信號配偶體，所述下游信號配偶體參與各種過程如細(xì)胞生長、 細(xì)胞代謝和細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)（Eswarakumar, V. P.等，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005, 16, 139-149)。在對于腫瘤細(xì)胞增殖、迀移、入侵和血管形成等關(guān)鍵性的生活過程中， FGF/FGFR信號通路具有多效應(yīng)作用，與人類癌癥直接有關(guān)。
[0005] 在多種腫瘤如膀胱、腎細(xì)胞和前列腺等中各種FGF的表達(dá)均有增加。FGF也是強(qiáng) 有力地血管生成因子。各種FGF的激活突變與膀胱癌和多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)，同時(shí)有文獻(xiàn) 證明受體在前列腺和膀胱癌有表達(dá)（Grose，R.等，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005,16,179-186; Kwabi_Addo，B·等，Endocrime-Related Caner 2004,11,709-24)·因 此，靶向FGFR和FGF信號傳導(dǎo)的治療可以直接影響腫瘤細(xì)胞核腫瘤血管生成，F(xiàn)GF信號傳 導(dǎo)系統(tǒng)為具有吸引力的治療靶點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是公開下述結(jié)構(gòu)通式I所示的一類全新的N- (1H-吡唑-5-基） 喹唑啉-4-胺類化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開上述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物 的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是公開上述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物 在制備FGFR抑制劑的抗腫瘤藥物中的用途。
[0009] 本發(fā)明提供了式I化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽。
R2為-H、-NH-CHRa-取代或未取代的雜芳基、-NH-CRaRb-取代或未取代的芳基或雜芳 基；； R3為鹵素、-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的雜芳基、取 代或未取代的Cl-ClO的烴基、取代或未取代的C3-C10的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán) 基、-ORa、-NHRa、-NRaRb 或-SRa ; R4為-H、強(qiáng)吸電子基團(tuán)；做為優(yōu)選方式，所述R2中，Ra和Rb各自獨(dú)立地為取代或未 取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的C3-C10的環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未 取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環(huán)基；所述R2中，所述取代的取代基選自鹵素、0H、硝 基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羥基取代的 C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷氧基、未取代或C1-C4烷基取代的雜環(huán)基和三氟甲基； 作為優(yōu)選方式，所述R2中，雜芳基為5元或6元環(huán)，含有1~3個(gè)N原子；雜環(huán)基為3 元~7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有1~3個(gè)N原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。
[0011] 作為優(yōu)選方式，所述R3中，Ra和Rb各自獨(dú)立地為取代或未取代的Cl-ClO的烷基、 取代或未取代的C3-C10的環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基或者取代 或未取代的雜環(huán)基；所述取代的取代基選自鹵素、0H、硝基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基 羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羥基取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷氧 基、未取代或C1-C4烷基取代的雜環(huán)基和三氟甲基； 進(jìn)一步優(yōu)選，所述R3中，雜芳基為5元或6元環(huán)，含有1~3個(gè)N原子；雜環(huán)基為3元 ~7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有1~3個(gè)N原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。
[0012] 作為優(yōu)選方式，所述R4中，強(qiáng)吸電子基選自三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、硝基、 氰基； 包括上述任一所述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物在制備用于在溫血 動物中產(chǎn)生FGFR抑制作用以抗腫瘤的藥物中的用途。
[0013] 做為優(yōu)選方式，所述腫瘤為非小細(xì)胞肺癌。
[0014] 做為優(yōu)選方式，所述腫瘤為胃癌。
[0015] 做為優(yōu)選方式，所述腫瘤為多發(fā)性骨髓瘤。
[0016] 包括上述任一所述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物及藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物的藥物組合物。
[0017] 本發(fā)明中藥學(xué)上可接受的鹽包括：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸，以 及蘋果酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸鹽、領(lǐng)苯二甲酸鹽、醋酸鹽、草 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸、丙二酸、乳酸鹽、扁桃酸鹽等有機(jī)酸鹽，以及鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽等。
[0018] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供一系列的化合物用于FGFR抑制劑以抗腫瘤 的用途，常規(guī)方法即可合成。經(jīng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤的作用明顯。 說明書附圖 圖1為待測化合物對HUVEC細(xì)胞的增殖抑制作用圖； 圖2為待測化合物對SNU-16細(xì)胞的增殖抑制作用圖； 圖3為待測化合物對KATO III細(xì)胞的增殖抑制作用圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥 的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。
[0020] 實(shí)施例1 :本發(fā)明N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類衍生物中具有代表性的化 合物結(jié)構(gòu)如下： 表1具有代表性的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類衍生物





將原料9a (200mg，0. 86mmol)和8 (214mg，0. 86mmol)加入反應(yīng)瓶中，然后加入異丙 醇（8ml)，100°C下攪拌回流4h。反應(yīng)液呈黃色渾濁，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，過濾得黃色固 體，乙醇重結(jié)晶得122mg化合物la。收率32. 1%。熔點(diǎn)：大于220°C。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS)，J (ppm)} : 2· 024 (s，4H)，3· 430 (s，4H)，3· 721 (s，6H)，5· 105 (s，2H)，6· 130 (s, 1H), 6. 221 (d, 2H), 6. 654 (s, 1H), 6. 774 (s, 1H), 7. 119(d, 1H). 8. 566 (d, 1H). 8. 708 (s, 1H), I I. 465(s, 1H), 13. 077(s, 1H)。
[0021] 實(shí)施例3 :化合物lb的合成。
[0022] 制備方法類似于實(shí)施例2,但所用原料為9b。得到目標(biāo)化合物Ib為黃色固體。 收率 60%。熔點(diǎn)：大于 220°C。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)} : 2. 916 (m, 4H)， 3. 717 (s, 6H), 3. 772 (t, 4H), 5. 110(s, 2H), 6. 129 (s, 1H), 6. 218 (s, 2H), 6. 819 (s, 1H), 7. 07 7 (s, 1H)，7· 546 (d, 1H) · 8· 641 (d, 1H) · 8· 799 (s, 1H)，11. 692 (s, 1H)，13. 18 (s, 1H)。
[0023] 實(shí)施例4 :化合物Ic的合成。
[0024] 制備方法類似于實(shí)施例2,但所用原料為9c。得到目標(biāo)化合物Ic為黃色固體。收 率 48. 3%。熔點(diǎn)：大于 220。(：。1!1匪1?{400 1抱，0)(：13(丁]^)，5&口111)}:1.235(111，3!1)，1· 370 (m, 3H), 1. 628 (d, 1H). 1. 764 (d, 2H), 1. 963 (d, 2H), 3. 718 (s, 6H), 5. 078 (s, 2H), 6. 130 ( s, 1H), 6. 220 (d, 2H), 6. 638 (s, 1H), 6. 718 (s, 1H), 7. 041 (d, 1H). 7. 161 (s, 1H), 8. 341 (d, 1H) ? 8. 589(s, 1H), 10. 936(s, 1H)。
[0025] 實(shí)施例5 :化合物Id的合成。
制備方法類似于實(shí)施例2,但所用原料為9d。得到目標(biāo)化合物Id為黃色固體。收率43. 1%。 熔點(diǎn)：大于 22(TC ,HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)}: 1.625 (s，6H), 3.542 (s，4H) ,3. 720 (s, 6H), 5. 105 (s, 2H), 6. 131 (s, 1H), 6. 220 (s, 2H), 6. 795 (s, 1H), 7. 022 (s, 1H), 7. 50 l(d，1H). 8. 571(d，1H). 8. 745(s，1H)，11. 546(s，1H)，13. 117(s，1H)。
[0027] 實(shí)施例6 :化合物Ie的合成。
制備方法類似于實(shí)施例2,但所用原料為9e。得到目標(biāo)化合物Ie為黃色固體。收率57. 1%。 熔點(diǎn)：大于 22(TC ,HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)}: 3.066 (s，6H)，3.710 (s，6H)， 5. 101 (s, 2H), 6. 179 (s, 1H), 6. 229 (s, 2H), 6. 703 (s, 1H), 6. 800 (s, 1H), 7. 186 (s, 1H) 8. 475 ( s，1H) · 8. 747 (s，1H)，11. 485 (s，1H)。
[0029] 實(shí)施例7 :化合物If的合成。
制備方法類似于實(shí)施例2,但所用原料為9f。得到目標(biāo)化合物If為黃色固體。收率23. 6%。 熔點(diǎn)：大于 220°C ,HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)}: 1.118 (m，6H), 2.416 (t，lH). 2. 777 (s, 1H), 2. 975 (s, 2H), 3. 717 (s, 6H), 3. 928 (d, 2H), 5. 063 (s, 2H), 6. 116 (s, 1H), 6. 22 3(s, 2H), 6. 986 (s, 1H), 7. 359 (s, 1H), 8. 5427 (d, 1H). , 10. 084 (s, 1H), 13. 117 (s, 1H), 10. 41 5(s, 1H). 12. 668(s, 1H) 〇 [0031] 實(shí)施例8 :化合物Ig的合成。
制備方法類似于實(shí)施例2,但所用原料為9g。得到目標(biāo)化合物Ig為黃色固體。收率49. 9%。 熔點(diǎn)：大于 22(TC。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J(ppm)}:3.159(s，4H)，3.641(s，4H)，3 .721 (s, 6H), 5. 055 (s, 2H), 6. 112 (s, 1H), 6. 219 (d, 2H), 7. 102 (s, 1H), 7. 416 (d, 1H), 8. 149 (d ，2H)，9· 374 (s, 1H)，9· 913 (s, 1H)，12. 850 (s, 1H)。
[0033] 實(shí)施例9 :化合物Ih的合成。
制備方法類似于實(shí)施例2，但所用原料為9h。得到目標(biāo)化合物Ih為黃色油狀物。收率64. 7%。 1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ (ppm)} : 2. 2