一種卡格列凈的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種卡格列凈的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈化學(xué)名為"（IS)-I, 5_脫氫-1-[3-[[5_(4_氟苯基）_2_噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物"。
[0003] 鑒于糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題，對(duì)于降糖藥物的研發(fā)早 已成為國(guó)際藥學(xué)界的焦點(diǎn)之一。傳統(tǒng)的降糖藥作用機(jī)制主要集中于增加胰島素釋放，增加 胰島素敏感性，抑制腸道吸收葡萄糖，減少胰高血糖素分泌，增加組織和肌肉對(duì)葡萄糖的利 用，減少肝糖異生及肝糖輸出等。SGLT是一類在小腸黏膜（SGLTl)和腎近曲小管（SGLT2和 SGLT1)中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族。SGLT2是一種低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其在腎臟中特 異性的表達(dá)并且在近曲小管的腎臟血糖重吸收中發(fā)揮非常重要的作用。SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收 葡萄糖的90%，SGLTl只占10%。因此抑制SGLT2的活性，加強(qiáng)葡萄糖在腎臟的排泄，是研 發(fā)抗糖尿病藥物的新靶點(diǎn)和新思路。選擇性地抑制SGLT2,即通過增加尿糖的排出來治療 II型糖尿病患者，是一種創(chuàng)造性的治療策略。
[0004] SGLT2作為新的抗糖尿病藥物靶點(diǎn)，有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：⑴降糖機(jī)理與胰島素?zé)o 關(guān)，可用于幾乎所有的包括胰島素抵抗的糖尿病病人；（2)發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低；（3)通過從 尿中排除葡萄糖達(dá)到能量的負(fù)平衡；不增加糖尿病病人體重（糖尿病病人常伴有肥胖，且 多種抗糖尿病藥物可增加病人體重），甚至可降低肥胖病人的體重，因此SGLT2抑制劑有可 能成為減肥藥；(4) SGLT2特異性分布在腎臟，抑制SGLT2對(duì)其它組織、器官無顯著影響。
[0005] 卡格列凈（通用名：Canagliflozin,商品名：Invokana)是強(qiáng)生旗下楊森制藥公 司生產(chǎn)的降糖藥物，于2013年3月29日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)用于用于2 型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。Invokana(卡格列凈）是一種新類型的鈉-葡 萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑藥物，也是在美國(guó)獲批的首個(gè)SGLT2類型糖尿病藥物。 該藥于2013年11月15日也獲得了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)。
[0006] 相對(duì)傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物，卡格列凈的療效作用優(yōu)勢(shì)明顯，尤其難得可貴的 是，其副作用很小。已有臨床資料表明，在降低血糖方面，卡格列凈優(yōu)于默沙東的西格列汀 (Januvia)及傳統(tǒng)治療藥物格列美脲（glimepiride)和二甲雙胍。同時(shí)，卡格列凈減肥作用 更顯著；而與格列美脲相比，卡格列凈引發(fā)的低血糖事件遠(yuǎn)少的多。
[0007] W02009035969 (公開了 一種合成路線，該路線的步驟為：以2-[ (5-碘-2-甲基苯 基）甲基]-5-(4-氟苯基）噻吩為起始物料，在存在烷基鋰的情況下，生成含有糖苷鍵α和 β兩種構(gòu)型的卡格列凈，卡格列凈為β構(gòu)型。制備過程中以生產(chǎn)β構(gòu)型的卡格列凈為主， 但是不可避免生成有α構(gòu)型的雜質(zhì)。公開的專利中將卡格列凈進(jìn)行羥基的乙?；Ｗo(hù)，然 后脫保護(hù)，再經(jīng)重結(jié)晶獲得β構(gòu)型的卡格列凈。但是該方法增加了兩步反應(yīng)，降低了收率， 且并未能有效降低卡格列凈中α構(gòu)型雜質(zhì)的含量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明目的在于提供一種制備卡格列凈的方法，該工藝起始原料易得，收率較高， 純化效果好，本方法包括如下工藝步驟：
[0009] a、在惰性氣體保護(hù)下，以THF為溶劑，2-(4-氟苯基）-5-[(5-碘-2-甲基苯基） 甲基]噻吩于低溫下與有機(jī)鋰試劑和葡萄糖酸內(nèi)酯反應(yīng)，以生成化合物1，直接用于下步反 應(yīng)；
[0010] b、步驟a中混合物經(jīng)甲磺酸催化，與甲醇反應(yīng)，萃取得化合物2粗產(chǎn)品；
[0011] c、化合物2粗產(chǎn)品與三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反應(yīng)，以產(chǎn)生化合物3。
[0012] 工藝路線如下：
[0014] 具體工藝步驟操作如下：
[0015] 步驟a是在惰性氣體保護(hù)下，以THF為溶劑，2-(4-氟苯基）-5-[(5-碘-2-甲基苯 基）甲基]噻吩于低溫下與有機(jī)鋰試劑和葡萄糖酸內(nèi)酯反應(yīng)，以生成化合物1。步驟中所 采用的有機(jī)鋰試劑可以是甲基鋰、苯基鋰或丁基鋰，其中最常用的是正丁基鋰，反應(yīng)溫度是 在-78°C下進(jìn)行，所得混合物直接用于下步反應(yīng)。
[0016] 步驟b是步驟a中混合物經(jīng)甲磺酸催化，與甲醇反應(yīng)后，所得濃縮物與三烷基硅烷 和三氟化硼乙醚反應(yīng)，以產(chǎn)生化合物2。該步驟中初始反應(yīng)溫度仍維持在_78°C下滴加甲磺 酸的甲醇溶液，滴加完畢后升至室溫反應(yīng)過夜，再萃取洗滌干燥后濃縮，得化合物2的粗產(chǎn) 品。
[0017] 步驟c是化合物2粗產(chǎn)品與三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反應(yīng)，以產(chǎn)生化合物4。反 應(yīng)溫度是-20~-50°C條件下，在粗產(chǎn)品和三烷基硅烷的二氯甲烷溶液中滴加三氟化硼乙 醚，并反應(yīng)2h，用水洗滌，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥后濃縮得目標(biāo)產(chǎn)物粗產(chǎn)品，最后將 目標(biāo)產(chǎn)物粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶。重結(jié)晶的過程是將目標(biāo)粗產(chǎn)物與L-脯氨酸溶解在溶劑中， 析晶、過濾得到卡格列凈氨基酸復(fù)合物，其中溶劑可選自乙醇、水、乙腈、丙酮、乙醚、乙酸乙 酯、或者是水與乙醇、甲醇的混合溶劑；向水溶液中加入卡格列凈氨基酸復(fù)合物，用鹽酸溶 液調(diào)節(jié)pH至1~2，用有機(jī)溶劑萃取，濃縮，析出得到卡格列凈成品，其中有機(jī)溶劑可以為乙 醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
[0018] 實(shí)施案例1
[0019] 化合物1的合成
[0020]
[0021] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向250mL干燥的圓底燒瓶中加入2-(4-氟苯基）-5-[(5_碘-2-甲 基苯基）甲基]噻吩15. OOg (34. 9mmol)和IOOmL四氫呋喃，于-78 °C下慢慢滴加 16. 8mL(41. 8mmol，2. 5M)正丁基鋰，滴加完畢后，在-78°C下繼續(xù)攪拌0. 5h。再滴加2,3,4， 6-四-0-三甲基甲硅烷基-β -D-葡萄糖酸內(nèi)酯24. 46g (52. 4mmol)，繼續(xù)低溫反應(yīng)0. 5h，該 反應(yīng)液直接投入下一步使用。
[0022] 化合物2的合成
[0023]
[0024] 在-78°C下，向化合物1的反應(yīng)液中滴加4. 70g(48. 9mmol)甲磺酸溶于30mL甲 醇的溶液。滴加完畢后，反應(yīng)物慢慢升溫到室溫過夜。向反應(yīng)液中慢慢加入50mL水，用 50mLX 3二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得 到化合物2粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品無需純化可以直接投入下一步使用。
[0025] 化合物3的合成
[0026]
[0027] 于-35°C溫度下，將上述所得化合物2粗產(chǎn)品和19. 8mL(123. 9mmol)三乙基硅烷溶 于IOOmL干燥的二氯甲燒中，向該反應(yīng)液慢慢滴加14. 3mL(113. 4mmol)三氟化硼乙醚,滴加 完畢后，室溫反應(yīng)2h。該反應(yīng)液用IOOmL飽和碳酸鈉溶液洗滌后進(jìn)行濃縮。將濃縮物加到 IOOmL水中,用乙酸乙酯進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌直至溶液為中性， 無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，再加入乙酸乙酯將殘余物進(jìn)行溶解，將200mL乙醚加入該殘余 液中，有固體析出，得10. 24g化合物3粗產(chǎn)品，兩步反應(yīng)總產(chǎn)率為66%。
[0028]將 10. 24g(21. 323. Immol)化合物 3 粗產(chǎn)品和 2. 4g(20. 8mmol) L-脯氨酸加入到 180mL95%乙醇中，加熱至回流，固體全部溶清，然后冷卻至10°C，有固體析出。將析出的固 體過濾，濾餅用95 %乙醇洗滌，得到卡格列凈L-脯氨酸復(fù)合物。將該復(fù)合物加入純化水 (150ml)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1，用乙醚（100ml X 3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗 滌，濃縮，有大量的固體析出，過濾，濾餅用少量冷的乙醚洗滌，得到卡格列凈成品9. 3g，收 率 91%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備卡格列凈的方法，其特征在于該方法包括以下步驟： a、在惰性氣體保護(hù)下，以THF為溶劑，2- (4-氟苯基）-5-[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基] 噻吩于低溫下與有機(jī)鋰試劑和葡萄糖酸內(nèi)酯反應(yīng)，以生成化合物1，直接用于下步反應(yīng)；2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟a中所用惰性氣體可以是氬氣或氮 氣。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟a中采用的有機(jī)鋰試劑為甲基鋰、苯 基鋰或丁基鋰，其中最常用的是正丁基鋰。4. 如權(quán)利要求1~4所述的方法，其特征在于其中步驟a和步驟b中采用的溶劑一致， 為THF、己烷、戊烷、等，常用THF。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟b的初始反應(yīng)溫度維持在-78°C下 滴加甲磺酸的甲醇溶液，滴加完畢后再升至室溫反應(yīng)。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c的反應(yīng)溫度為-20~-50°C。7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙 烷、甲苯等，常用二氯甲烷。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c中目標(biāo)產(chǎn)物的純化方式采用重結(jié) 晶。重結(jié)晶的過程是將目標(biāo)粗產(chǎn)物與L-脯氨酸溶解在溶劑中，析晶、過濾得到卡格列凈氨 基酸復(fù)合物，其中溶劑可選自乙醇、水、乙腈、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、或者是水與乙醇、甲醇 的混合溶劑；向水溶液中加入卡格列凈氨基酸復(fù)合物，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1~2,用有機(jī) 溶劑萃取，濃縮，析出得到卡格列凈成品，其中有機(jī)溶劑可以為乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種卡格列凈的制備方法。本發(fā)明提供了一種具有很高的收率、質(zhì)量和穩(wěn)定性良好的的卡格列凈制備方法。該方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便，條件溫和，不需要特殊的反應(yīng)條件，因此更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D409/10
【公開號(hào)】CN105017237
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410177140
【發(fā)明人】袁金橋, 徐平聲, 王玲, 曾祎含, 楊昌華, 劉虎, 劉芳潔, 成婷, 鐘慕堯, 盧麗, 田娟妮
【申請(qǐng)人】嘉實(shí)（湖南）醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2014年4月29日