一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化合物的快捷制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化 合物的快捷制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)系列化合物由于其獨特的結(jié)構(gòu)和物理與化學(xué)性質(zhì)，使得它們在自然界，以及 生物醫(yī)藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域有著十分廣泛和重要的用途。雜環(huán)結(jié)構(gòu)不但廣泛存在于許多天 然產(chǎn)物分子當(dāng)中，例如生物堿、抗生物、激素、維生素等，而且也存在于許多醫(yī)藥、農(nóng)藥以及 其他有價值的化工產(chǎn)品中?？梢哉f，雜環(huán)化合物以其巨大的數(shù)量優(yōu)勢和廣泛應(yīng)用，早已滲透 國民經(jīng)濟和社會發(fā)展的方方面面。
[0003] 吲哚環(huán)是雜環(huán)化合物的基本骨架之一，許多天然產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)中都含有吲哚結(jié) 構(gòu)。例如，吲噪布芬酯（Indobufen)屬非類固醇類抗血小板藥物，于1984年在意大利首批上 市；弗洛伐他汀（Fluvastatin)是繼洛伐他?。↙ovastatin)問世后，開發(fā)的具有免疫調(diào)節(jié) 作用、降低阿爾茨海默癥發(fā)作危險性的藥物；剛哚美辛（Indometacin)是一種強效的解熱、 緩解炎性疼痛處方藥物；5-羥色胺（又名：血清素；5-羥基吲哚乙胺）的一種類似物，舒馬 曲帕（Sumatriptan)，能有效治療偏頭痛；B引哚酚試劑學(xué)名二氯酚靛酚鈉，可用于檢測維生 素 C ;Π 引噪菁綠（Indocyanine Green)在靜脈注射后可用于肝功能的快速檢測。
[0004] 吲哚結(jié)構(gòu)中，由于苯環(huán)與吡咯環(huán)稠合，分子的共輒體系緊密，斯托克斯位移 (Stocks shift)明顯。因而，在材料科學(xué)領(lǐng)域，吲哚是一種由紫外光激發(fā)的強的熒光試劑， 可應(yīng)用于雙波長比率法實驗，避免染色不均、光致褪色等問題（李銀輝等，小分子光學(xué)探針 設(shè)計、合成與傳感應(yīng)用[D].長沙：湖南大學(xué)，2012)。吲哚菁類染料是菁染料的一個重要分 支，由于基于吲哚的染料具有摩爾消光系數(shù)大、熒光性能良好、光熱穩(wěn)定性高、特別是與基 質(zhì)結(jié)合后熒光效率增大、最大吸收波長可調(diào)諧范圍大、易于合成且有較高的穩(wěn)定性等優(yōu)點， 所以近年來在紅外激光染料、高密度光盤存儲、核酸標(biāo)記與生物分析等方面受到了人們的 重視（H. -L. Zhao, H. -L. Yuan, Μ. -B. Yuan, J. Photograph. Sci. Photochem. 2001，21，212) 〇
[0005] 噁嗪舊稱氧氮（雜）芑，是一類含有一個氧原子和一個氮原子的不飽和六元雜環(huán) 化合物。含有噁嗪結(jié)構(gòu)的有機化合物也是一類非常有用的物質(zhì)。例如，1，3_苯并噁嗪類 化合物具有顯著的生物活性，具有抗血小板凝聚、抗癌、抗腫瘤、殺菌和抗結(jié)核等活性。某 些1，3-苯并噁嗪類衍生物可作為潛在的與自我免疫或炎癥有關(guān)的半胱氨酸）趨化因子受 體 CCR2 (C 代表半胱氨酸）和 CCR5 的拮抗劑（A. Pastermak, S. D. Goble, M. Struthers, ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1，14-18)、潛在的抗癌藥物或潛在的治療慢性乙肝C病毒（HCV)靶標(biāo) 的抑制劑（C. A. Cobum, P. T. Meinke, W. Chang, ChemMedChem. 2013, 8, 1930-1940)。有報道表 明芳環(huán)并噁嗪衍生物具有比較敏感的光致變色活性出.〇611丨2，]\11'〇1]^8111〇,6七31.]\?115^· Chem. C. 2009, 113, 8491-8497)。此外，含有芳香環(huán)并噁嗪結(jié)構(gòu)的化合物可通過加熱或催化 劑作用下發(fā)生開環(huán)聚合，制備類似酚醛樹脂的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)材料。這種材料一方面繼承了酚醛 樹脂優(yōu)異的絕緣性和阻燃性性能，另一方面同時自身還具有一些特殊的性能，如熔融黏度 低、制品孔隙率低、吸濕性低和良好的機械性能。因而，可作為熱固性工程塑料應(yīng)用于航空 航天、耐燒蝕材料、阻燃材料等領(lǐng)域。
[0006] 將吲哚與噁嗪這兩種雜環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合起來，合成出來的螺吲哚噁嗪類化合物因抗疲 勞性優(yōu)于其他有機光致變色材料而倍受人們關(guān)注。螺吲哚噁嗪類化合物主要是基于吲哚環(huán) 上的2-位碳原子與噁嗪環(huán)結(jié)合，構(gòu)成螺環(huán)剛性共輒骨架（式la)。螺吲哚噁嗪類化合物具 有耐疲勞度高、光致變色現(xiàn)象明顯、反應(yīng)速度快等優(yōu)點，是目前已經(jīng)商品化的光致變色染料 的主要結(jié)構(gòu)之一（R. A. Evans，G. K. Such. Coloration Technology, 2005, 58, 825-830)。研 究結(jié)果表明，通過在吲哚啉環(huán)上、萘并噁嗪環(huán)上引入不同類型的取代基，會顯著影響化合物 的光致變色性能，得到寬泛的顏色范圍，實現(xiàn)對發(fā)光器件可見顏色的深度調(diào)控。
[0007]
[0008] 式1幾類含有吲哚-噁嗪結(jié)構(gòu)的有機化合物
[0009] 雖然含有式Ia結(jié)構(gòu)的螺吲哚噁嗪類化合物的合成及其應(yīng)用已經(jīng)得到了比較深入 的研究，但是，含有吲哚并噁嗪酮結(jié)構(gòu)的有機化合物如式Ib和式Ic卻并不常見。事實上， 最新的文獻檢索調(diào)研表明，目前含有式Ib中所述的吲哚并噁嗪結(jié)構(gòu)的有機化合物尚無人 報道，對于此類化合物的合成方法尚無文獻先例。結(jié)合背景文獻中關(guān)于螺吲哚噁嗪類化合 物的了解，以及基于吲哚環(huán)和噁嗪環(huán)這兩類雜環(huán)化合物在生物醫(yī)藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域表現(xiàn) 出的巨大利用價值，我們可大膽地推測，發(fā)展含有吲哚并噁嗪酮結(jié)構(gòu)方法，以及基于此方法 研究此類新型有機化合物的物理或化學(xué)性能必將具有十分重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價值。
[0010] 基于此，本發(fā)明旨在通過發(fā)展一類過渡金屬催化的高選擇性反應(yīng)，發(fā)展在室溫條 件下在醇類溶劑中高效率、低毒性、低成本地合成含噁嗪并吲哚酮骨架結(jié)構(gòu)（式Ib)的系列 化合物的制備方法。本發(fā)明所制備的噁嗪并吲哚酮系列化合物分子中同時含有具有潛在生 物活性的吲哚環(huán)和噁嗪的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，因而產(chǎn)物具有潛在的生物或藥物活性；又因為產(chǎn)品中 含有大JT共輒結(jié)構(gòu)，具有良好的紫外吸收與熒光發(fā)射性能，可望在光電功能材料領(lǐng)域以及 光致變色發(fā)光領(lǐng)域內(nèi)有良好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明目的在于提供一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化合物的快捷制備 方法。本發(fā)明方法條件溫和，底物的官能團適用范圍廣、操作簡便、使用環(huán)境友好的乙醇作 為溶劑，在室溫下的敞口空氣中反應(yīng)，溶劑可反復(fù)回收使用，成本非常低、反應(yīng)效率高，副反 應(yīng)少、便于分離提純。反應(yīng)時間短，唯一副產(chǎn)物是乙基叔丁基醚，對于環(huán)境的影響小，適用于 較大規(guī)模的制備。
[0012] 本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。一種具有新型結(jié)構(gòu)的噁嗪并吲哚酮系列化合物的制備方 法，方法步驟為：采用2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚類化合物作為反應(yīng)底物，使其在金催化劑 (5. Omol% )的作用下，在醇類溶劑中室溫下敞口體系在空氣中即可發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，無需額 外的添加劑以及惰性氣體保護措施，反應(yīng)時間為3-5小時，高效制得[1，3]噁嗪并[3, 4-a] 吲哚-1-酮系列化合物。
[0013] 所述的金催化劑為含金的有機配合物：三苯基膦金（I)三氟甲磺酸鹽[化學(xué)式： Ph3PAu⑴+ (OTf)]，三苯基膦金⑴四氟氟硼酸鹽[化學(xué)式：Ph3PAu⑴+ (BF4)]，三氯化金 [化學(xué)式：AuCl3],三溴化金[化學(xué)式：AuBr3]，四氯金酸[化學(xué)式：HAuCl 4]等，催化劑用量 為：5. Omol%。其中，以四氯金酸的催化效果最佳；當(dāng)以三苯基膦金（I)三氟甲磺酸鹽[化 學(xué)式：Ph3PAu⑴ + (OTf)]，三苯基膦金⑴四氟氟硼酸鹽[化學(xué)式：Ph3PAu⑴+ (BF4)]，三氯 化金[化學(xué)式:AuCl3]，三溴化金[化學(xué)式:AuBr 3]等作為單一催化劑時，需添加一當(dāng)量的對 甲苯磺酸[化學(xué)式：P-TsOH]作為添加劑，方可取得較為理想的效果。
[0014] 所述的溶劑為醇類有機溶劑如：甲醇，乙醇，異丙醇，或六氟異丙醇等。以乙醇作為 溶劑時反應(yīng)效果最佳。
[0015] 反應(yīng)體系所使用的溫度為室溫25攝氏度左右，反應(yīng)條件為空氣中體系，反應(yīng)時間 3-5小時即可。
[0016] 反應(yīng)方程式如下：
[0017]
[0018] 其中R1、R2、R3= H或烷基、烷氧基、酰胺基、烷胺基、呋喃基、噻吩基等各種供電子 基團，或氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、醛基、酯基以及氰基等各種吸電子基團。
[0019] 當(dāng)R3位置為CH /Μ時，對應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物該位置為CH20Et。
[0020] 具體操作為：室溫下將反應(yīng)底物2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚溶于有機溶劑乙醇 中，然后加入催化計量的金催化劑，在電磁攪拌下室溫反應(yīng)3-5小時。后處理時先濃縮回 收溶劑，所得粗產(chǎn)品直接通過重結(jié)晶法或通過硅膠柱層析分離得純凈的產(chǎn)物[1，3]噁嗪并 [3, 4-a]吲哚-1-酮系列化合物產(chǎn)品。
[0021] 在本發(fā)明中，反應(yīng)原料2-炔基-1-叔丁氧羰基吲哚與催化劑的比例為1:0. 05,在 環(huán)境友好的溶劑乙醇中室溫下發(fā)生反應(yīng)，條件溫和，無需額外的添加劑以及惰性氣體保護 措施；反應(yīng)時間較短，溶劑可反復(fù)回收使用，成本非常低、反應(yīng)效率高，副反應(yīng)少、便于分離 提純，唯一副產(chǎn)物是乙基叔丁基醚，對于環(huán)境的影響小，適用于較大規(guī)模的制備。
[0022] 本發(fā)明所制備的含噁嗪并吲哚骨架的系列化合物分子中同時含有具有潛在生物 活性的吲哚和噁嗪環(huán)狀結(jié)構(gòu)，因而產(chǎn)物具有潛在的生物或藥物活性；又因為產(chǎn)品中含有大 共輒結(jié)構(gòu)，具有良好的熒光發(fā)射性能，可望在光電功能材料領(lǐng)域內(nèi)有良好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0023] 圖1為產(chǎn)物5-乙氧甲基-3-對甲氧苯基-1H-[1，3]噁嗪并[3, 4-a]吲哚-1-酮 化合物的單晶結(jié)構(gòu)及其對應(yīng)的化合物分子結(jié)構(gòu)圖。此化合物的制備方法見實施例4。
【具體實施方式】
[0024] 下面的實施例是對本發(fā)明的進一步說明