(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯的制造方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯（(2R) -2-fluor〇-2-C-m ethyl-D-ribono- γ -lactone)類的工業(yè)的制造方法。
【背景技術】
[0002] 已經報道了幾種（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯類的制造方法。作 為也適于大量規(guī)模的制造的手法，可以舉出向環(huán)狀硫酸酯體的開環(huán)氟化，本申請人公開了 1，2_二醇類與在有機堿的存在下的硫酰氟的反應（專利文獻1)。該反應中，通過立體選擇 性地導入氟原子，可以以高收率、再現(xiàn)良好地得到（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內 酯前體。另一方面，報道了以下方法：通過2-氟丙酸乙酯與堿存在下的（R)-(+)-2, 2-二甲 基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛的醛醇縮合反應（aldol reaction)，從而得到作為非對映異構 體混合物的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯前體，然后，進行利用酶的基質選 擇性水解反應，從而進行非對映異構體的分離[參照下述方案，Et表示乙基，Bz表示苯甲酰 基](專利文獻2、非專利文獻1)。另外，還報道了以下方法：通過使用2-氟丙酰胺類或硫 酯代替2-氟丙酸酯，從而提高與堿存在下的（R)-(+)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲 醛的醛醇縮合反應中的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯前體的選擇性（專利 文獻3)。
[0003]
[0004] 現(xiàn)有技術文獻
[0005] 專利文獻
[0006] 專利文獻I :國際公開2011/152155號公報
[0007] 專利文獻2 :美國公開2008/0145901號公報
[0008] 專利文獻3 :美國公開2008/0177079號公報
[0009] 非專利文獻
[0010] 非專利文獻 I :Tetrahedron:Asymmetry (英國）、2009 年、第 20 卷、P. 305-312

【發(fā)明內容】

[0011] 發(fā)明要解決的問題
[0012] 本發(fā)明的目的在于提供（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯類的工業(yè)的 制造方法。
[0013] 專利文獻1的方法中，公開了作為本發(fā)明的原料基質的1，2_二醇類，雖說該化合 物可以通過公知的方法制造，有時也采用利用Wittig反應、使用金屬試劑的立體選擇性的 二羥基化反應進行制造的方法，但成本削減稍困難。另一方面，專利文獻2、非專利文獻1 的方法中，與專利文獻1的制法相比，可以縮短工序，但總收率低，而且非對映異構體的分 離中利用酶反應從而在再現(xiàn)性、生產率的方面也依然殘留有問題，因此，難以滿足作為工業(yè) 的制造方法的條件（高的生產率且再現(xiàn)良好）。專利文獻3中，無法得到充分的選擇性和 收率，依然要求有效的分離法。由此，本發(fā)明中作為對象的（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ -內酯的純化方法的開發(fā)中，與現(xiàn)有方法相比，強烈期望利用簡便的操作的有效的非 對映異構體的分離。
[0014] 需要說明的是，前述的現(xiàn)有技術中，對于（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內 酯前體和3, 5位被酰化的（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯類，已經進行了使用 酶反應、重結晶、柱等的非對映異構體的分離純化研究，但完全沒有報道3, 5位未被酰化的 (2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯的、基于非對映異構體的分離純化的有效的制 造方法。
[0015] 用于解決問題的方案
[0016] 本發(fā)明人等鑒于上述課題進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)：將通式[2]所示的 (2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯前體的非對映異構體混合物在酸性條件下進行 脫保護，接著使其內酯化，從而得到通式[3]所示的二羥基內酯的非對映異構體混合物，接 著將該混合物進行重結晶純化，從而可以有效地分離非對映異構體，可以容易地制造光學 活性2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯。
[0017]
[0018] [式[2]中，R1表示烷基或取代烷基，A表示氧原子、氮原子或硫原子。P 1和P 2分 別表示羥基的保護基團。*表示不對稱碳。]
[0019]
[0020] [式[3]中，*表示不對稱碳。]
[0021] 另外，發(fā)現(xiàn)：作為重結晶溶劑，可以使用醇系、腈系、酯系、醚系、脂肪族烴、芳香族 烴、鹵代烴系、酮系、水，它們可以單獨使用或組合使用，從而可以以高的收率且再現(xiàn)良好地 得到高純度的光學活性2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯。
[0022] 此處所得該內酯通過進行?；磻?，可以收率良好地得到對應的保護體。
[0023] 需要說明的是，本發(fā)明中，進行"重結晶純化"和"?；磻?的順序存在特征。 即，將非對映異構體自混合的3, 5位被?；模?R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內 酯類中進行重結晶，即，在最初進行酰化后即使進行重結晶也無法有效地分離具有目標立 體構型的產物（參照后述的比較例1)。該結果暗示了在3, 5位為羥基的情況（3, 5位未被 酰化的情況）和3, 5位被?；那闆r下，非對映異構體的分離中的行為明顯不同，特別是 (2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯類與（2S) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內 酯類的分離中，在行為上可見顯著的差異。這大幅超出專利文獻2、專利文獻3和非專利文 獻1中公開的內容。
[0024] 如此，發(fā)現(xiàn)了（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯類的極其有用的制造方 法，完成了本發(fā)明。
[0025] 即，本發(fā)明提供[發(fā)明1]-[發(fā)明7]所述的（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ -內酯類的工業(yè)的制造方法。
[0026] [發(fā)明 1]
[0027] -種（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯類的制造方法，在通式[1]所 示的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯類的制造方法中包括以下工序：將通式 [2]所示的內酯前體的非對映異構體混合物在酸性條件下進行脫保護，接著使其內酯化，從 而得到通式[3]所示的二羥基內酯的非對映異構體混合物的工序；將所得混合物進行重結 晶，從而將通式[4]所示的（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯進行分離純化的工 序；和將被分離純化的內酯進行?；墓ば?。
[0031][式[2]中，R1表示烷基或取代烷基，A表示氧原子、氮原子或硫原子。P 1和P 2分 別表示羥基的保護基團。*表示不對稱碳。]
[0035] [發(fā)明 2]
[0036] 根據(jù)發(fā)明1所述的制造方法，其中，二羥基內酯的非對映異構體混合物的重結晶 中使用的溶劑為選自由醇系、芳香族烴系、酯系、腈系、醚系、鹵代烴系、酮系、水、和脂肪族 烴系組成的組中的至少1種溶劑。
[0037] [發(fā)明 3]
[0038] 根據(jù)發(fā)明1或2所述的制造方法，其中，二羥基內酯的非對映異構體混合物的重結 晶中使用的溶劑為異丙醇、甲苯、乙酸乙酯或正庚烷。
[0039] [發(fā)明 4]
[0040] 根據(jù)發(fā)明1所述的制造方法，其中，通式[2]中的R1為碳數(shù)為1至6的直鏈或支 鏈的烷基或取代烷基。
[0041][發(fā)明 5]
[0042] 根據(jù)發(fā)明1所述的制造方法，其中，通式[2]中的P1和P2為異丙叉基或環(huán)己叉基。
[0043][發(fā)明 6]
[0044] 根據(jù)發(fā)明1所述的制造方法，其中，將內酯前體的非對映異構體混合物在酸性條 件下進行脫保護，接著使其內酯化時，所使用的酸為乙酸、硫酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、 或三氟乙酸。
[0045] [發(fā)明 7]
[0046] 根據(jù)發(fā)明1所述的制造方法，其中，通式[1]中的R2為苯甲酰基、甲?；⒒蛞阴?基。
[0047] 以下描述本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比的有利之處。
[0048] 本發(fā)明中，通過對二羥基內酯的非對映異構體混合物進行重結晶純化，從而可 以有效地得到該混合物中所含的非對映異構體中的、作為目標的（2R) -2-氟-2-C-甲 基-D-核糖酸-γ -內酯。進而，通過采用適合的重結晶條件，從而可以以高的收率且再現(xiàn) 良好地得到高純度的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯。與專利文獻2和非專 利文獻1相比，本發(fā)明中，無需現(xiàn)有的使用酶的基質選擇性水解反應，而基于無需酶反應的 簡便的操作的有效的非對映異構體的分離具有再現(xiàn)性，也可以提高生產率。本發(fā)明也同時 滿足作為工業(yè)的制造方法的條件。
【具體實施方式】
[0049] 對本發(fā)明的（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內酯的制造方法進行詳細說 明。
[0050] 本發(fā)明為（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯類的制造方法，其包括以下 工序：將通式[2]所示的內酯前體的非對映異構體混合物在酸性條件下進行脫保護和內酯 化反應，從而得到通式[3]所示的二羥基內酯的非對映異構體混合物的工序；通過將前工 序中得到的該混合物重結晶得到通式[4]所示的高純度的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ -內酯的工序；和將前工序中得到的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -內酯進 行酰化的工序。
[0051] 通式[2]中的R1表示烷基或取代烷基。烷基可以采用碳數(shù)為1至12的、直鏈或支 鏈的鏈式、或環(huán)式（碳數(shù)為3以上的情況）。對于取代烷基，在該烷基的任意的碳原子上以 任意的數(shù)量進而以任意的組合具有取代基。作為所述取代基，可以舉出：氟