一種α-（4-取代苯基）異丁酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種a-(4-取代苯基）異丁酸的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] a-芳基烷基羧酸作為一種抗炎藥物受到人們的極大關(guān)注，目前在藥物領(lǐng)域 需求量極大。阿司匹林是這類藥物的代表，故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物，其中 a_(4_取代苯基）異丁酸也屬于a_芳基烷基羧酸類物質(zhì)，現(xiàn)有技術(shù)中制備a_(4_取代苯 基）異丁酸的合成路線主要有兩種：
[0003] -種是以2_(4_取代芳基）乙酸為原料，先與乙醇或者甲醇反應(yīng)生成酯，然后再 用碘甲烷進行甲基化，最后再水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。如美國專利US20100197591公開了原料 2_(4_溴苯基）乙酸與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)，最后碘甲烷進行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)式如下：
[0004]
[0005] 另外一種是以2_(4_取代芳基）乙腈為原料，先用碘甲烷進行甲基化，然后再水 解得到羧酸。如PCT國際申請W02008076427公開了以2-(4_甲苯基）乙腈為原料制備 2-(4_甲苯基）異丁酸，反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] 以上兩種合成路線中的部分原料不易得到（如部分對位取代的苯乙腈和苯乙 酸），而且原料價格特別是碘甲烷比較昂貴，導(dǎo)致產(chǎn)品的生產(chǎn)成本較高。
[0008] 本發(fā)明嘗試將傅克?；磻?yīng)、縮酮反應(yīng)以及重排反應(yīng)應(yīng)用于a_(4_取代苯基） 異丁酸的制備，其中重排反應(yīng)是本發(fā)明的關(guān)鍵步驟，嘗試利用無機或有機鋅鹽催化芳基1， 2-迀移重排反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重排反應(yīng)收率只有40-50%，這與工業(yè)化的要求尚有一定的差 距。因此，為了提高重排反應(yīng)得率，也使整個工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明嘗試了新的重排 催化體系。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的原料昂貴、產(chǎn)品成本高和重排反應(yīng)收率低的問題，本發(fā)明 提供了一種a-(4-取代苯基）異丁酸的制備方法。
[0010] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0011] -種a-(4-取代苯基）異丁酸的制備方法，包括以下步驟：
[0012] (1)以無水三氯化鋁為催化劑，單取代苯與?；瘎?-鹵代異丁酰鹵發(fā)生傅克?；?化反應(yīng)，制得1-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮；
[0013] 或者以無水三氯化鋁為催化劑，單取代苯與?；瘎┊惗□｛u發(fā)生傅克?；?應(yīng)，羰基a位的鹵代反應(yīng)，制得1-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮；
[0014] (2)以強酸為催化劑，1-(4_取代苯基）-2_甲基-2-鹵代-1-丙酮與新戊二醇或 乙二醇發(fā)生縮合反應(yīng)，生成縮酮；
[0015] (3)以有機或無機鋅鹽為催化劑，銀鹽為助催化劑，縮酮發(fā)生重排反應(yīng)生成酯；
[0016] (4)酯經(jīng)過水解、酸化，得到a-(4-取代苯基）異丁酸。
[0017] 本發(fā)明如果采用異丁酰鹵為酰化劑，傅克酰基化的產(chǎn)物需要進行羰基的a位的 鹵代反應(yīng)，得到1-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮，再進行后續(xù)的縮合反應(yīng)；如果 ?；瘎?-鹵代異丁酰鹵，傅克?；漠a(chǎn)物即為4-取代苯基-2-鹵代-2-甲基-1-丙 酮，不需要進行羰基的a位的鹵代反應(yīng)，可直接進行后續(xù)的縮合反應(yīng)。
[0018] 作為優(yōu)選，步驟（1)的單取代苯選自單烷基苯、單烷氧基苯、單鹵代苯、乙酰苯胺 或苯酚的一種；2-鹵代異丁酰鹵選自2-氯代異丁酰氯、2-溴代異丁酰溴、2-氯代異丁酰溴 或2-溴代異丁酰氯中的一種，異丁酰鹵選自異丁酰溴或異丁酰氯中的一種。
[0019] 作為優(yōu)選，傅克酰基化反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷或氯仿中的一 種；單取代苯與?；瘎┊惗□｛u或2-鹵代異丁酰鹵及催化劑無水三氯化鋁的摩爾比為 1 : 1.1 : 1.1，反應(yīng)溫度為-10-0 °C。
[0020] 本發(fā)明的傅克?；磻?yīng)在較低的溫度下進行，能夠使副產(chǎn)物減少，產(chǎn)物酮的純 度比較高，因此產(chǎn)物不必分離即可直接投入步驟（2)中進行縮合反應(yīng)。
[0021] 作為優(yōu)選，步驟（2)中的縮合反應(yīng)，溶劑為石油醚或甲苯，有利于水分的去除；強 酸催化劑為濃硫酸或?qū)妆交撬幔?_(4_取代苯基）_2_甲基-2-鹵代-1-丙酮與新戊二醇 或乙二醇以及強酸催化劑的摩爾比為1 : 1.0-1. 2 : 0.05-0. 1;反應(yīng)溫度120°C。
[0022] 步驟（3)重排反應(yīng)是本發(fā)明的關(guān)鍵步驟，如果僅僅采用有機或無機鋅鹽催化1， 2_芳基迀移重排反應(yīng)，重排反應(yīng)收率只有40-50%，可能由于催化劑的活性與異丁基衍生 物迀移過程中的中間體的不匹配，從而導(dǎo)致其副產(chǎn)物增多；再加上本發(fā)明采用的?；瘎?(異丁酰鹵或2-鹵代異丁酰鹵）的羰基鄰位上有兩個甲基取代基，存在空間位阻效應(yīng)，導(dǎo) 致縮酮的重排反應(yīng)減慢，使重排反應(yīng)的難度進一步加大。為了解決這個技術(shù)問題，本發(fā)明嘗 試了新的重排催化體系，即以有機或無機鋅鹽為主催化劑，銀鹽為助催化劑，鋅鹽在共引發(fā) 劑-銀鹽的存在下充分發(fā)揮其催化功能，此催化體系對本發(fā)明的重排反應(yīng)具有良好的催化 效果，也使整個工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023] 作為優(yōu)先，步驟（3)重排反應(yīng)的主催化劑為有機或無機鋅鹽，包括氯化鋅、溴化 鋅、氧化鋅、硬脂酸鋅或a-(4-取代苯基）異丁酸的鋅鹽；助催化劑銀鹽包括四氟硼酸銀、 碳酸銀或a-(4-取代苯基）異丁酸的銀鹽。
[0024] 作為優(yōu)選，重排反應(yīng)的縮酮與主催化劑、助催化劑的摩爾比為1 : 0.05 : 0.005。
[0025] 作為優(yōu)選，重排反應(yīng)的有機溶劑選自甲苯、二甲苯、石油醚或正庚烷中的一種。
[0026] 作為優(yōu)選，重排反應(yīng)的溫度為80_160°C，更優(yōu)選地，重排反應(yīng)的溫度為110°C。
[0027] 重排反應(yīng)得到的酯在堿性條件下進行水解，經(jīng)過酸化得到a-(4-取代苯基）異丁 酸，在水解中，加入醇能夠加速酯的水解。
[0028] 本發(fā)明采用重結(jié)晶的純化方法對a-(4-取代苯基）異丁酸粗品進行精制，重結(jié)晶 的溶劑選自石油醚或乙酸乙酯的一種或兩種。石油醚和乙酸乙酯的復(fù)合溶劑是重結(jié)晶的最 佳溶劑，在重結(jié)晶過程中，石油醚和乙酸乙酯相互協(xié)同，共同對a_(4_取代苯基）異丁酸的 精制作出貢獻。
[0029] 本發(fā)明提供了一種a_(4_取代苯基）異丁酸的制備方法，試驗結(jié)果表明，本發(fā)明 提供的制備方法能有效的提高重排反應(yīng)的收率，使重排反應(yīng)收率達到75-86 %。由以上技術(shù) 方案可知，本發(fā)明所述的制備方法原料易得，毒性較小，重排反應(yīng)的催化體系能夠有效的促 進重排反應(yīng)的進行，所得產(chǎn)物的純度和收率較高，整個制備方法簡單，所用試劑安全，利于 工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0030] 本發(fā)明公開了一種a_(4_取代苯基）異丁酸的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借 鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域 技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明當(dāng)中。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng) 通過較佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文 所述的方法和應(yīng)用進行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0031] 本發(fā)明提供了一種a_(4_取代苯基）異丁酸的制備方法，包括以下步驟：
[0032] (1)以無水三氯化鋁為催化劑，單取代苯與?；瘎?-鹵代異丁酰鹵發(fā)生傅克酰基 化反應(yīng)，制得1-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮；
[0033] 或者以無水三氯化鋁為催化劑，單取代苯與?；瘎┊惗□｛u發(fā)生傅克?；?應(yīng)，產(chǎn)物進行羰基a位的鹵代反應(yīng)，制得1-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮；
[0034] (2)以強酸為催化劑，1-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮與新戊二醇或 乙二醇發(fā)生縮合反應(yīng)，生成縮酮；
[0035] (3)以有機或無機鋅鹽為催化劑，銀鹽為助催化劑，縮酮發(fā)生重排反應(yīng)生成酯；
[0036] (4)酯經(jīng)過水解、酸化，生成a-(4_取代苯基）異丁酸。
[0037] 如果采用2-鹵代異丁酰鹵作為?；瘎瑔稳〈胶?-鹵代異丁酰鹵發(fā)生傅克酰 基化反應(yīng)，得到的1_(4_取代苯基）_2_甲基-2-鹵代-1-丙酮進行后續(xù)的縮合反應(yīng)、重排 反應(yīng)，最后水解和酸化得到a-(4-取代苯基）異丁酸，合成路線如下：
[00381
[0039] 其中R:[if素、烷基（包括直鏈、支鏈和環(huán)烷基）、烷氧基，氣基等取代基團；
[0040]X:Br、C1
[00