一種制備s-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的制備方法，尤其涉及一種以5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)為起始原料制備S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)是一類(lèi)非常重要的手性醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)相關(guān)報(bào)道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)則鮮有報(bào)道。如何獲得一種高效、方便制備S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的方法是本發(fā)明所要解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種成本低且簡(jiǎn)單易行的拆分獲得光學(xué)純S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)的方法。本發(fā)明是一種以5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)為起始原料制備S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)，具體操作如下:在醇溶液中，以D-扁桃酸為拆分劑，拆分5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)，利用對(duì)映體鹽溶解度不同，結(jié)晶、抽濾得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的D-扁桃酸鹽，鹽重結(jié)晶后堿化處理得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)；將拆分與重結(jié)晶母液蒸除醇后與堿化殘余水層合并，酸化后可回收拆分劑D-扁桃酸。
[0004]根據(jù)所述，拆分制備S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)所用原料為5_氯-1-氨基弗滿(mǎn)，拆分劑為D-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為1: 1.0-2.0 ;拆分制備S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。
[0005]本發(fā)明所述的工藝具備如下優(yōu)點(diǎn):(I)手性拆分劑拆分效率高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易分離回收使用。(2)工藝條件溫和，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。(3)所得產(chǎn)品S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)純度大于99%，ee值大于99%。(4)使用的有機(jī)溶液均可回收利用，無(wú)特殊、有毒試劑使用。本發(fā)明為光學(xué)純S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的拆分制備提供了可借鑒的省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。
[0006]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(I)5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)拆分
在100ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入22.8G (0.15mo I) D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力攪拌，55°C下滴加16.7G (0.1mol) 5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)，回流反應(yīng)1.5h。自然冷卻，冷至室溫，析出白色沉淀，抽濾得白色且廣品14.2g。用120ml甲醇重結(jié)晶，得13.1g精制S-5-氣-1-氛基弗滿(mǎn)的D-扁桃酸鹽，收率為43.5%。
[0007](2)制備S_5_氣-1-氛基弗滿(mǎn)
將上步所得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的D-扁桃酸鹽13.1g溶解于200ml水中，滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至12，用二氯甲烷(100ml，50ml，50ml)萃取3次，二氯甲烷層合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濃縮得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)6.8g，收率為40.7%，ee值為99.2%。
[0008](3)拆分劑D-扁桃酸回收
拆分與重結(jié)晶母液蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與步驟2中堿化后殘余水層集中在一起，使用硫酸溶液調(diào)節(jié)PH值至3，用二氯甲烷(150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲燒合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濃縮得D-扁桃酸20.8，收率為91.2%ο
[0009]實(shí)施例2
(I)5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)拆分
在100ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入18.2G (0.12mol) D-扁桃酸、300ml乙醇，磁力攪拌，50 °C下滴加16.7G (0.1mol) 5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)，回流反應(yīng)2h。自然冷卻，冷至室溫，析出白色沉淀，抽濾得白色且廣品14.7g。用140ml甲醇重結(jié)晶，得13.5g精制S-5-氣-1-氛基弗滿(mǎn)的D-扁桃酸鹽，收率為44.9%。
[0010](2)制備S_5_氣-1-氛基弗滿(mǎn)
將上步所得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的D-扁桃酸鹽13.5g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至13，用乙酸乙酯(100ml，50ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯層合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濃縮得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)6.9g，收率為 41.3%，ee 值為 99.5%。
[0011 ] (3)拆分劑D-扁桃酸回收
拆分與重結(jié)晶母液蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與步驟2中堿化后殘余水層集中在一起，使用硫酸溶液調(diào)節(jié)PH值至3，用乙酸乙酯(150ml，100ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濃縮得D-扁桃酸16.8，收率為92.3%ο
【主權(quán)項(xiàng)】
1.本發(fā)明公開(kāi)了一種以5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)為起始原料拆分制備S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)的方法；在合適的醇溶劑中，利用手性拆分試劑D-扁桃酸與5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)反應(yīng)，結(jié)晶、分禺得S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)的D-扁桃酸鹽；鹽重結(jié)晶后堿化得S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)，產(chǎn)品ee值大于99% ;含有D-扁桃酸的成分合并到一起后酸化可回收D-扁桃酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的方法，其特征在于:拆分制備S-5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)所用的原料為5-氯-1-氨基弗滿(mǎn)，拆分劑為D-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的方法，其特征在于:拆分制備S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種以5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)為起始原料拆分制備S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的方法。在合適的醇溶劑中，利用手性拆分試劑D-扁桃酸與5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)反應(yīng)，結(jié)晶、分離得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)的D-扁桃酸鹽；鹽重結(jié)晶后堿化得S-5-氯-1-氨基茚滿(mǎn)，產(chǎn)品ee值大于99%；含有D-扁桃酸的殘液合并到一起后酸化處理可回收D-扁桃酸。本發(fā)明提供的技術(shù)方法操作簡(jiǎn)單，拆分效率高，拆分劑和拆分溶劑易于回收套用，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07C211/42, C07C209/88
【公開(kāi)號(hào)】CN105037169
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510529779
【發(fā)明人】吳玲
【申請(qǐng)人】吳玲
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年8月26日