一種氨甲苯酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氨甲苯酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨甲苯酸的相關(guān)信息如下所述： 中文名稱：氨甲苯酸； 英文名稱：Aminomethylbenzoic Acid ; 化學(xué)名稱：4_氨甲基苯甲酸； CAS：56-91-7； 結(jié)構(gòu)式
分子式：CsH9N02; 分子量：151. 16 ; 性狀：白色鱗片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，略溶于冷水，可溶于熱水，幾乎不溶于乙醇、氯 仿； 熔點(diǎn)：345°C左右。
[0003] 氨甲苯酸是一種常用的強(qiáng)效止血藥物，具有抗纖維蛋白溶解的止血作用，其作用 機(jī)制與氨基己酸相同，但較后者強(qiáng)4~5倍，止血效果顯著，毒副作用輕微，用藥安全性高， 適用于多種類型的出血癥狀的治療，能夠明顯減小出血對(duì)人體造成的危害，甚至能夠挽救 出血病人的生命。同時(shí)，它又是制備另一種應(yīng)用更廣的止血藥一一氨甲環(huán)酸的關(guān)鍵中間體， 市場(chǎng)需求量較大。
[0004] 在現(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)氨甲苯酸共有五種合成方法，其詳細(xì)合成路線如圖1所示。
[0005] -法(參見《全國(guó)原料藥工藝匯編》第506~509頁(yè)）采用對(duì)硝基苯甲酸為原料，經(jīng)鐵 粉和鹽酸還原得到對(duì)氨基苯甲酸，然后利用亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再與氰化鈉反應(yīng)生 成對(duì)氰基苯甲酸，最后在雷尼鎳催化下經(jīng)氫氣還原得到產(chǎn)品氨甲苯酸，但是該合成路線步 驟長(zhǎng)，污染大，又用到劇毒的氰化鈉，在生產(chǎn)上存在較大的安全隱患。
[0006] 二法以對(duì)二甲苯為原料，經(jīng)催化氧化、氯化和氨化三步反應(yīng)得到產(chǎn)品，但是氯化反 應(yīng)限制多，副產(chǎn)物多，收率較低。
[0007] 三法與二法類似，但是原料對(duì)異丙基甲苯不易得，并且現(xiàn)在溴素價(jià)格較高，導(dǎo)致生 產(chǎn)成本隨之增加。
[0008] 四法(參見CN102718673A)以對(duì)氰基氯芐為原料，經(jīng)酸水解、氨化得到產(chǎn)品，該法雖 然路線短，但水解時(shí)產(chǎn)生水解副產(chǎn)物一一芐基氯，且產(chǎn)品晶體結(jié)構(gòu)有差異。
[0009] 五法是目前工業(yè)上使用的現(xiàn)有工藝，其以對(duì)氯甲基苯甲酸為原料，經(jīng)氨化、酸化、 去除雜質(zhì)，用氨水中和后得到產(chǎn)品，但此工藝副產(chǎn)物多，且收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對(duì)上述情況，本發(fā)明提供了一種氨甲苯酸的制備方法。該方法采用能夠大量供 應(yīng)且價(jià)廉易得的對(duì)氰基氯芐為原料，經(jīng)氨解得到對(duì)氰基芐胺，然后經(jīng)酸水解即得氨甲苯酸。 [0011] 具體而言，本發(fā)明中提供的一種氨甲苯酸的制備方法，其包括如下步驟： (1) 對(duì)氰基齒節(jié)與氨之間進(jìn)行的氨解反應(yīng)： 向反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑和對(duì)氰基鹵芐，室溫?cái)嚢枋谷芙?，得到?duì)氰基鹵芐溶液；向 另一個(gè)反應(yīng)容器中加入烏洛托品（環(huán)六亞甲基四胺）和水，室溫?cái)嚢枋谷芙猓}浴冷卻，內(nèi) 溫降至5°C后加入氨水，然后向其中滴加所述對(duì)氰基鹵芐溶液，滴加過(guò)程中控制內(nèi)溫不超過(guò) 15°C，滴加完畢后于10~80°C攪拌反應(yīng)5~6小時(shí)；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，靜置分層后分 液，氨水層留待下批套用，含有對(duì)氰基芐胺的有機(jī)溶劑層直接投入下一步酸水解反應(yīng)： (2) 對(duì)氰基芐胺與酸之間進(jìn)行的酸水解反應(yīng)： 向反應(yīng)容器中加入水，攪拌條件下滴加酸，然后加入步驟（1)中制得的含有對(duì)氰基芐胺 的有機(jī)溶劑層，加熱至80°C，停止攪拌，靜置分層后分液，上層的有機(jī)溶劑層返回步驟（1) 中套用，下層的酸水層加入到另一個(gè)反應(yīng)容器中，攪拌條件下加熱蒸水，待內(nèi)溫到達(dá)120°C， 停止蒸水，保溫回流4h;回流結(jié)束后，冷卻至90°C，加入水，冷卻至室溫，再攪拌lh，過(guò)濾析 出的固體，酸水層留待下批套用，將過(guò)濾所得固體加入到水中，攪拌lh，中和至中性，冷卻 至-5°C，過(guò)濾，水洗抽干，得到氨甲苯酸。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶劑中的任意 一種，優(yōu)選甲苯。
[0013] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述對(duì)氰基鹵芐為對(duì)氰基氯芐或?qū)η杌迤S，優(yōu)選對(duì)氰基氯 節(jié)。
[0014] 優(yōu)選的，步驟（1)中投料時(shí)所述對(duì)氰基鹵芐和有機(jī)溶劑之間的重量體積比為 1g:4~6mL〇
[0015] 優(yōu)選的，步驟（1)中投料時(shí)所述烏洛托品和水之間的重量比為1:8~10。
[0016] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述氨水中氨的質(zhì)量濃度為25%~28%。
[0017] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述對(duì)氰基鹵芐、氨和烏洛托品之間的摩爾比為 1:5-10:0. 5~1〇
[0018] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述攪拌反應(yīng)于15~75°C下進(jìn)行。
[0019] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述氨水層按照如下方式進(jìn)行套用：向所述氨水層中通入液 氨，直至氨的質(zhì)量濃度為9%~10%，加入烏洛托品，冷卻至5°C，滴加對(duì)氰基鹵芐溶解在有機(jī) 溶劑中的溶液，后續(xù)操作與步驟（1)相同；更優(yōu)選的，所述氨水層套用2批后，蒸出氨水回 收，余液蒸餾回收氯化銨。
[0020] 優(yōu)選的，步驟（2)中所述酸選自硫酸、磷酸、硝酸等強(qiáng)酸中的任意一種，優(yōu)選硫酸。
[0021] 優(yōu)選的，步驟（2)中投料時(shí)所述酸和水之間的重量比為1:1~2。
[0022] 優(yōu)選的，步驟（2)中所述酸和對(duì)氰基鹵芐之間的摩爾比為2~5:1。
[0023] 優(yōu)選的，步驟（2)中所述酸水層按照如下方式進(jìn)行套用：將所述酸水層加入到反 應(yīng)容器中，攪拌條件下加入步驟（1)中制得的含有對(duì)氰基芐胺的有機(jī)溶劑層，加熱至80°C， 停止攪拌，靜置分層，上層的有機(jī)溶劑層返回步驟（1)中套用，下層的酸水層加入到另一個(gè) 反應(yīng)容器中，再加入酸，后續(xù)操作與步驟（2)相同；更優(yōu)選的，所述酸水層套用5批后，蒸水 回收硫酸銨，余液繼續(xù)套用。
[0024] 優(yōu)選的，步驟（2)中所述氨甲苯酸按照如下方式進(jìn)行精制：將所述氨甲苯酸用 2. 5%氨水溶解，加入活性炭，攪拌，加熱至75°C，保溫反應(yīng)2h，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮， 過(guò)濾，烘干，得到精制的氨甲苯酸；所述精制只需進(jìn)行一次，即可使氨甲苯酸的純度達(dá)到 99. 94%〇
[0025] 優(yōu)選的，步驟（1)和（2)中所述水選自純化水、蒸餾水、去離子水中的任意一種，優(yōu) 選純化水。
[0026] 在一項(xiàng)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種氨甲苯酸的制備方法，其包括如下步 驟： (1) 對(duì)氰基齒節(jié)與氨之間進(jìn)行的氨解反應(yīng)： 向500mL四口瓶中加入300mL甲苯和60g對(duì)氰基氯芐，室溫?cái)嚢枋谷芙?，得到?duì)氰基氯 芐甲苯液，備用；向lOOOmL四口瓶中加入30g烏洛托品和270mL純化水，室溫?cái)嚢枋谷芙猓?冰鹽浴冷卻至5°C后加入135g28%氨水，然后開始向其中滴加對(duì)氰基氯芐甲苯液，滴加過(guò) 程中控制內(nèi)溫不超過(guò)15°C，滴完后撤去冰鹽浴，使內(nèi)溫在15~30°C攪拌反應(yīng)3h，水浴加熱至 70~75°C，保溫反應(yīng)3h，液相色譜分析，對(duì)氰基氯芐反應(yīng)完全；冷卻至室溫，靜置分層，下層 的氨水母液下批套用，上層的甲苯液中含有對(duì)氰基芐胺，備用； (2) 對(duì)氰基芐胺與酸之間進(jìn)行的酸水解反應(yīng)： 向lOOOmL四口瓶中加入240mL純化水，攪拌下滴加120g硫酸，然后加入步驟（1)中制 得的對(duì)氰基芐胺甲苯液，加熱至80°C，停止攪拌，靜置分層，上層的甲苯層返回步驟（1)中 套用，下層的硫酸層加入500mL四口瓶中，攪拌條件下加熱蒸水，待內(nèi)溫到達(dá)120°C，停止蒸 水，保溫回流4h;直至原料完全反應(yīng)，冷卻至90°C，加入120mL純化水，冷卻至室溫，再攪拌 lh，過(guò)濾析出的固體，硫酸母液下批套用；將所得的氨甲苯酸硫酸鹽固體加入到240mL純化 水中，攪拌lh，滴加氨水中和至中性，冷卻至_5°C，過(guò)濾，水洗抽干，得氨甲苯酸粗品；將所 述氨甲苯酸粗品用550g2. 5%氨水溶解，加入3g活性炭，攪拌，加熱至75°C，保溫反應(yīng)2h， 趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至200g左右后冷卻至0°C，過(guò)濾，烘干，得到50g精制的氨甲苯酸。
[0027] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述氨水母液按照如下方式進(jìn)行套用：向上述氨水母液中通 入液氨，直至氨的質(zhì)量濃度為9~10%，加入30g烏洛托品，冷卻至5°C，滴加60g對(duì)氰基氯芐 和300mL甲苯，后續(xù)操作與步驟（1)相同。
[0028] 優(yōu)選的，步驟（2)中所述硫酸母液按照如下方式進(jìn)行套用：將硫酸母液加入 lOOOmL四口瓶中，攪拌條件下加入步驟（1)中制得的對(duì)氰基芐胺甲苯液，加熱至80°C，停止 攪拌，靜置分層，上層的甲苯層返回步驟（1)中套用，下層的硫酸層加入到500mL四口瓶中， 再加入120g50%硫酸，后續(xù)操作與步驟（2)相同。
[0029] 由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1、 本發(fā)明中的方法反應(yīng)條件溫和，原料價(jià)廉易得，副反應(yīng)少，操作簡(jiǎn)便，收率高，適合進(jìn) 行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)； 2、 在烏洛托品的存在下，使氨解反應(yīng)能夠在較低的溫度下順利進(jìn)行，產(chǎn)物純度得到提 高，同時(shí)減少了仲胺、叔胺和羥基化副產(chǎn)物的生成，使產(chǎn)物更容易精制，只需一次重結(jié)晶即 可得到高純度的氨甲苯酸； 3、本發(fā)明的方法中所使用的多種試劑均可以反復(fù)套用，大大節(jié)省了生產(chǎn)成本，節(jié)約了 反應(yīng)和后處理的操作時(shí)間，并降低了生產(chǎn)能耗。
【附圖說(shuō)明】
[0030] 圖1是現(xiàn)有技術(shù)中氨甲苯酸的五種合成路線圖。
[0031] 圖2~4是通過(guò)不同方法制備的氨甲苯酸的XRD譜圖，其中圖2是通過(guò)五法(現(xiàn)有工 藝）制備的氨甲苯酸的XRD譜圖，圖3是通過(guò)本發(fā)明的方法制備的氨甲苯酸的XRD譜圖，圖 4是通過(guò)四法制備的氨甲苯酸的XRD譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 以下將結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做出進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
[0033] 實(shí)施例一：氨甲苯酸的制備。
[0034] 1、對(duì)氰基氯節(jié)的氨解： 按照下列合成路線以及表中記載的配方進(jìn)行反應(yīng)： 合成路線：
操作： 向500mL四口瓶中加入甲苯（300mL)和對(duì)氰基氯芐（60g，0. 396mol)，室溫?cái)嚢枋谷芙猓?得到對(duì)氰基氯芐甲苯液，備用；向l〇〇〇mL四口瓶中加入烏洛托品（30g，0. 214mol)和純化水 (270mL)，室溫?cái)嚢枋谷芙猓}浴冷卻至5°C后加入28%氨水（135g，2. 223mol)，然后開始 向其中滴加對(duì)氰基氯芐甲苯液，滴加過(guò)程中控制內(nèi)溫不超過(guò)15°C，滴完后撤去冰鹽浴，使內(nèi) 溫在15~30°C攪拌反應(yīng)3h，水浴加熱至70~75°C，保溫反應(yīng)3h，液相色譜分析，對(duì)氰基氯芐反 應(yīng)完全；冷卻至室溫，靜置分層，下層的