一種α，β-脫氫-α-氨基酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于氨基酸合成領域，尤其涉及一種a，0 -脫氫-a-氨基酸的合成方法。
【背景技術】
[0002]a，0-脫氫氨基酸屬于自然界中一類未編碼的氨基酸，是某些具有重要生物活性 的多肽的組成部分。主要包括脫氫丙氨酸（AAla)、脫氫a-氨基丁酸（AAbu)、脫氫纈 氨酸（AVal)、脫氫異亮氨酸（(E)-Alie)、脫氫天門冬氨酸（(E)-AAsp)等。（表1).
[0003]
[0005]表1.自然界中存在主要的a，0-脫氫氨基酸。
[0006] 其中，脫氫丙氨酸（AAla)/脫氫a-氨基丁酸（AAbu)是當中結構較為簡 單的結構，在自然界中存在較為廣泛，比如，乳酸乳球菌分泌的乳酸鏈球菌素（Nisin，尼 生素）中就含有兩個脫氫丙氨酸（AAla)殘基和一個脫氫a-氨基丁酸（AAbu)， 現(xiàn)在廣泛使用為食品防腐劑。另外，它也常作為合成其他較為復雜的脫氫氨基酸的起 始原料，比如Rutjes等人的文獻"Aring-closingmetathesisapproachtocyclic alpha,beta-dehydroaminoacids"曾報道了以AAla為原料，通過稀經關環(huán)復分解反應 (RCM)得到環(huán)狀五元或六元a，0 -脫氫氨基酸（式1)。
[00071
[0008]Ferreira等人在文獻"Synthesisofsubstitutedoxazolesfrom N-acyl-beta-hydroxyaminoacidderivatives"中，以（Z)-AAbu為起始原料在喊性條件 下，在12的作用下，合成了一系列噁唑環(huán)類化合物（式2)。
[0009]
以AAla/AAbu為起始原料合成化學屮間體的舉例。
[0010] 對脫氫丙氨酸（AAla)/脫氫a-氨基丁酸（AAbu)類化合物的合成報道也一直 層出不窮。2009年Kinoshita小組以N-叔丁氧羰基-甘氨酸甲酯為起始原料經噁唑啉中 間體，通過四步轉化，生成（Z)-構型的脫氫氨基酸。最后一步轉化需要在有機堿六甲基二 硅基胺基鋰（LiHMDS)作用下，根據(jù)底物的性質不同，反應所需溫度范圍從-10°C到-KKTC 不等.
[0011]
[0012] 2007年Chadrasekaran等人報道了兩步法合成脫氫氨基酸AAla和（Z) -AAbu 類化合物。該方法是第一步在〇-甲基N-叔丁氧羰基絲氨酸的游離羥基上引入芐氧羰基， 第二步使用2個當量的碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中在65°C下反應一個小時，收率 達83%。后來他們發(fā)現(xiàn)可以用四丁基氟化銨（TBAF)來代替碳酸鉀，加速反應進程，室溫下 反應僅需十分鐘，收率在80~90% .
[0013]
[0014] 該方法存在的主要局限性是在第一步通過向羥基上引入烷氧羰基來活化 羥基的時候，需要在_50°C的低溫下反應2至4小時，從而限制了該方法的廣泛應用.
[0015]
[0016]Paradisi等人報道過一步法合成a，0 -脫氫氨基酸的方法，但反應中需使用N-三氟甲磺酰亞胺。該試劑為427. 05元/5克（Aldrich)，價格昂貴，限制了該方法的廣泛 推廣。
[0017] 綜上所述，雖然a，脫氫氨基酸已有較多報道，但是從工業(yè)化生產的角度，合 成路線仍存在改進的需求。如果可以從價廉易得的底物出發(fā)，在溫和的條件下，通過簡 潔的步驟合成該類化合物，這將具有廣泛的應用前景，產生巨大的經濟效益。

【發(fā)明內容】

[0018] 針對現(xiàn)有技術中存在不足，本發(fā)明提供了一種a，脫氫-a_氨基酸的合成方 法，該方法從價廉易得的底物出發(fā)，在溫和的堿性條件下一步合成。
[0019] 本發(fā)明是通過以下技術手段實現(xiàn)上述技術目的的。
[0020] 一種a，0 -脫氫-a-氨基酸的合成方法，包括如下步驟：由含有0 -羥基的N-烷 氧羰基氨基酸酯為起始原料，溶于有機溶劑中，并在磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的活化下， 在有機堿作用下，10~30°C下攪拌反應，經過后處理，得到N-烷氧羰基-0-烷基-a，0 -不 飽和氨基酸，收率50 %到95%，反應式為：
[0021]
[0022] 其中，R為芳基或者烷基，&為氫（H)或者甲基（Me)，R2S叔丁基GBu)、芐基（Bn) 或9-芴甲基，R3為甲基（Me)、乙基（Et)、叔丁基CBu)、烯丙基（ally)或芐基。
[0023] 所述含有0 -羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯在有機溶劑中的濃度為0. 01~2mol/ L〇
[0024] 所述的含有P-羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯：磺酰氯：4_二甲氨基吡啶：有機堿 的物質的量之比為1 :1~4 :0? 05~0? 6 :1~20。
[0025] 所述反應時間為5分鐘到48小時。
[0026] 所述的有機堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、1，8_二氮雜環(huán)[5,4,0]i^一烯_7、二異丙 基乙基胺。
[0027] 所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。
[0028] 所述后處理為：反應混合物反應結束以后，加入有機溶劑稀釋，水洗三次，收集有 機相，然后用飽和食鹽水洗，最后用無水硫酸鈉干燥。旋轉蒸發(fā)溶劑后，得粗產品，柱層析分 離。
[0029] 后處理中，所述的有機溶劑推薦為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；所述有機溶劑用量 為每毫摩爾N-烷氧羰基-0-烷氧氨基酸1至50毫升。
[0030] 本發(fā)明的有益效果為：
[0031]與現(xiàn)有的制備方法相比，本發(fā)明方法具有成本價廉、條件溫和操作簡便的特點?！揪唧w實施方式】
[0032] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于 此。
[0033] 實施例1
[0034]
[0035] (土)_N-叔丁氧羰基絲氨酸甲酯（219mg,lmmol)溶于二氯甲燒（5mL)中，向溶液 中依次加入對甲苯磺酰氯（380mg，2mmol)、4-二甲氨基吡啶（24mg，0.lmmol)，20°C下緩 慢滴入三乙胺（505mg，5mmol)，然后繼續(xù)攪拌1個小時，薄層層析顯示原料已經消失，加 入水（5ml)淬滅，減壓濃縮，除去二氯甲烷，然后以乙酸乙酯萃?。?0mL*3)，有機相經飽 和食鹽水（30mL)洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后得到粗產品。然后通過快速柱層析 方法純化（淋洗劑為乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常溫減壓濃縮，得到2-(N-叔丁氧羰 基）氨基丙烯酸甲酯（無色油狀液體，85mg，收率76 % )。4匪1? (400MHz，CDC13)S7. 02(br s，1H)，6. 16 (s，1H)，5. 73 (d，J= 1. 2Hz，1H)，3. 83 (s，3H)，1. 49 (s，9H)。
[0036] 文獻中報道的該化合物為無色油狀液體，4匪1? (300MHz，⑶Cl3)S7. 02(br s, 1H), 6. 16 (s, 1H), 5. 73 (d,J= 1. 5Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 1. 49 (s, 9H).
[0037] 實施例2
[0038]
[0039] (土)-N-叔丁氧羰基蘇氨酸甲酯（92mg，0. 39mmol)溶于乙腈（2mL)中，向溶液中依 次加入對甲苯磺酰氯（149mg, 0. 78mmol)、4_二甲氨基P比啶（9mg, 0. 08mmol)，20°C下緩慢滴 入1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] -|碳-7-?。?00mg, 1. 95mmol)，然后繼續(xù)攪拌5小時，薄層層析 跟蹤反應，反應結束之后，加水（5mL)淬滅，然后用乙酸乙酯萃?。?0mL*3)，有機相用飽和 食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗產品。然后用快速柱層析方法純化（淋洗劑 為乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常溫減壓濃縮之后得到（Z)-2-N-叔丁氧羰基氨基-2-丁烯 酸甲酯（無色油狀液體，42mg，收率 50% )。iHNMRGOOMHz,CDC13)d6. 67 (q,J= 7. 2Hz, 1H)， 5. 97(brs，1H)，3. 76 (s，3H)，1. 80 (d，J= 7. 2Hz，3H)，1. 46 (s，9H)。
[0040] 文獻中報道的該化合物為無色油狀液體，iHNMRGOOMHz，⑶Cl3)S6. 68(q，J= 6. 9Hz, 1H), 6. 04(brs, 1H), 3, 77 (s, 3H), 1. 80 (d,J= 6. 9Hz, 3H), 1. 47 (s, 9H).
[0041] 實施例3:
[0042]
[0043] (±)-N-叔丁氧羰基絲氨酸異丙酯（247mg,lmmol)溶于乙腈（5mL)中，向溶液中 依次加入對甲苯磺酰氯（380mg，2mmol)、4-二甲胺基吡啶（24mg，0.lmmol)，20°C下緩慢 滴入1，8-二氮雜環(huán)[5,4,0] -| 稀_7(760mg，5mmol)，然后繼續(xù)攪拌17個小時，薄層 層析顯示原料已經小時，加入水（5ml)淬滅，減壓下旋蒸，除掉乙腈，然后用乙酸乙酯萃 取（30mL*3)，有機相用飽和食鹽水（30mL)洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗產品。 然后用快速柱層析方法純化（淋洗劑為乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常溫減壓濃縮，得 至IJ2-N-叔丁氧羰基氨基丙稀酸異丙酯（無色油狀液體，218mg，0. 95mmol,收率95%)。 iHNMRGOOMHz,CDC13)S7. 04(brs, 1H), 6.ll(s, 1H), 5. 71(d,J= 1. 2Hz, 1H), 5. 10(s印t,J =6. 4Hz, 1H), 1. 48 (s, 9H)，1. 30 (d,J= 6. 4Hz, 6H)。
[0044] 文獻報道的該化合物為無色油狀液體，1HNMR(300MHz，CDC13)S7. 05(br s, 1H), 6. 12 (s, 1H), 5. 71 (d,J= 1. 2Hz, 1H), 5. 07 - 5. 18 (m, 1H), 1. 49 (s, 9H),L31 (d,J= 6. 0Hz, 6H)；
[0045] 所述實施例為本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，但本發(fā)明并不限于上述實施方式，在不 背離本發(fā)明的實質內容的情況下，本領域技術人員能夠做出的任何顯而易見的改進、替換 或變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：由含有 0 -羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯為起始原料，溶于有機溶劑中，并在磺酰氯和4-二甲氨 基吡啶的活化下，在有機堿作用下，10~30 °C下攪拌反應，經過后處理，得到N-烷氧羰 基-O-烷基-a，(6-不飽和氨基酸，收率50 %到95%，反應式為：其中，R為芳基或者烷基，R1為氫01)或者甲基（Me)，R2為叔丁基（tBuh芐基（Bn)或 9-芴甲基，R3為甲基（Me)、乙基（Et)、叔丁基（tBu)、烯丙基（ally)或芐基。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 含有P-羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯在有機溶劑中的濃度為0. 01~2mol/L。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 的含有0 _羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯：磺酰氯：4_二甲氨基吡啶：有機堿的物質的量之 比為 1 :1 ~4 :0? 05 ~0? 6 :1 ~20。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 反應時間為5分鐘到48小時。5. 根據(jù)權利要求1或3所述的一種a，P-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于， 所述的有機堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、1，8_二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7、二異丙基乙基胺。6. 根據(jù)權利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。7. 根據(jù)權利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 后處理為：反應混合物反應結束以后，加入有機溶劑稀釋，水洗三次，收集有機相，然后用飽 和食鹽水洗，最后用無水硫酸鈉干燥。旋轉蒸發(fā)溶劑后，得粗產品。柱層析分離。8. 根據(jù)權利要求7所述的一種a，P-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所 述的有機溶劑推薦為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；所述有機溶劑用量為每毫摩爾N-烷氧羰 基-〇-烷氧氨基酸1至50毫升。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種α，β-脫氫-α-氨基酸的合成方法，該方法為一步合成法，由含有β-羥基的氨基酸衍生物與有機堿和芳基磺?；锓磻苽洹１景l(fā)明方法成本低廉、反應條件溫和且操作簡便。
【IPC分類】C07C271/22, C07C269/06
【公開號】CN105037210
【申請?zhí)枴緾N201510278107
【發(fā)明人】楊永青, 陸征
【申請人】江蘇大學
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年5月27日