一種帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體及其制備與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體、制備方法及其應用。 (二）
【背景技術】
[0002] 還原敏感材料通常是通過在高分子材料的主鏈、側鏈或交聯(lián)結構中引入二硫鍵合 成得到，近年來在化療藥物，核酸，蛋白，影像探針等功能分子的輸送研究中受到極大的關 注。針對腫瘤，還原敏感體系是一類比較方便的內源性藥物控釋方法，其中二硫鍵在進入腫 瘤細胞前可以穩(wěn)定存在，一旦進入后，在腫瘤細胞內高濃度的谷胱甘肽（GSH)作用下發(fā)生 斷裂，載體結構得以破壞進而釋放出包裹于其中的藥物。含有二硫鍵的兩親性高分子聚合 物是一類研究較多的還原敏感材料，這種高分子材料可通過自組裝的辦法包埋功能分子， 形成膠束、囊泡等形式的納米材料，用于腫瘤部位的藥物可控釋放，可提高藥物的生物利用 度、同時降低毒副作用。
[0003] 兩親性高分子聚合物通常采用親水單體和疏水單體之間的聚合反應合成得到，其 中原子轉移自由基聚合、活性/可控自由基聚合、乳液聚合、邁克爾加成等多種聚合反應均 可用來制備兩親性高分子聚合物，合成這類聚合物通常需要帶有雙鍵端基的小分子單體。 因此，構建一種帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體具有較大的應用前景，它可通過多種聚 合反應形成具有還原降解功能的兩親性高分子材料，本項目構建的這一單體正好滿足此類 需求。 (三）

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體的制備方法，制得的化 合物其中一端鍵合強疏水基團，中間還有二硫鍵，另一端含有雙鍵，可用于合成具有還原降 解功能的兩親性高分子聚合物。
[0005] 本發(fā)明采用的技術方案是：
[0006] -種帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體，其結構如式（I)所示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明還涉及所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體的制備方法，所述方法包 括：以式（II)所示的含二硫鍵疏水性化合物（C16-S-S-C00H)為原料，在縮合劑和催化劑 存在下，與甲代烯丙基醇進行偶聯(lián)反應，制得所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體；所述 的縮合劑為N，N' -二環(huán)己基碳二酰亞胺，所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶，所述含二硫鍵 疏水性化合物、甲代烯丙基醇、縮合劑、催化劑摩爾用量之比為：5 :15~25 :8~12 :0. 8~ 1. 5 ；
[0009]
[0012] 所述偶聯(lián)反應可在無水二氯甲烷，無水三氯甲烷或者無水N，N_二甲基甲酰胺中 進行，溶劑用量優(yōu)選為5~lOmL/mmolC16-S-S-C00H。優(yōu)選在無水二氯甲烷（CH2C12)中進 行。無水CH2C12制備方法為：市售CH2C12經(jīng)氫化鈣加熱回流4小時，蒸餾獲得。
[0013] 所述C16-S-S-C00H、甲代烯丙基醇、縮合劑、催化劑摩爾之比優(yōu)選為：5 :20:10 :1。
[0014] 具體的，所述方法如下：將摩爾用量之比為5 :15~25 :8~12:0.8~1. 5的 C16-S-S-C00H、甲代烯丙基醇、縮合劑、催化劑依次溶于有機溶劑中，先0~5°C反應1小時， 然后自然升至室溫并保持反應2小時；過濾（去除生成的白色固體：副產(chǎn)物N，N' -二環(huán)己 基脲（DCU))，濾液經(jīng)過提純得到所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體；所述有機溶劑為 無水二氯甲烷、無水三氯甲烷或者無水N，N-二甲基甲酰胺。
[0015] 所述的提純方法為：濾液經(jīng)過減壓濃縮后，以甲醇做溶劑，進行重結晶得到所述帶 雙鍵端基的還原響應性疏水單體。
[0016] 本發(fā)明還涉及所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體在具有還原降解功能的兩 親性高分子聚合物中的應用。
[0017] 本發(fā)明單體是一種帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體，可通過多種聚合反應形成 具有還原降解功能的高分子材料；本發(fā)明以C16-S-S-C00H為原料，在縮合劑（DCC)和催化 劑（DMAP)作用下，與過量的甲代烯丙基醇進行縮合反應，最后通過重結晶的辦法得到帶雙 鍵端基的還原響應性疏水單體，產(chǎn)率為70~80%，產(chǎn)率高，成本低，污染小，是制備雙鍵端 基的還原響應性疏水單體的有效途徑。 (四）【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明方法制得的不對稱含二硫鍵強疏水性化合物（C16-S-S-C00H)的核磁 共振氫譜圖。
[0019] 圖2為本發(fā)明方法制得的帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體的核磁共振氫譜圖。
[0020] 圖3為本發(fā)明方法制得的帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體的紅外光譜。 (五）【具體實施方式】
[0021] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此：
[0022] 實施例1 :帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體的制備
[0023]將 2. 17g(5mmol)C16-S-S-C00H、l. 44g(20mmol)甲代烯丙基醇、2. 06g(10mmol) N,N' -二環(huán)己基碳二酰亞胺和0. 12g(lmmol)4-二甲氨基吡啶依次溶于30mL的無水CH2C12 中；0~5°C反應1小時，然后自然升至室溫并保持反應2小時；反應結束后，過濾掉生成的 白色副產(chǎn)物（DCU)，濾液減壓濃縮，得到粘稠狀固體。加入50mL的無水甲醇，加熱溶解固體， 隨后將溶液置于_l〇°C的低溫冷卻液中，析出白色固體，過濾后真空干燥得到白色固體產(chǎn)品 1.9g，產(chǎn)率 80%。
[0024] 中間體（C16-S-S-C00H)分子結構經(jīng)由核磁氫譜結果表征，結果如圖1所示。4 NMR(300MHz,CDC13) :S4. 09 (t,J= 6. 0Hz2H)，2. 93 (m,J= 6. 0Hz4H)，2. 81 (t,J= 6. 0Hz 2H)，2.77(t，J= 6.0Hz2H)，1.61 (m，J= 6.0Hz2H)，1.27 (b，48H)，0.87 (t，J= 6.0Hz 3H) 〇
[0025] 帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體分子結構由核磁氫譜結果表征，結果如圖2所 示。1HNMR(300MHz，CDC13): 54. 97(d，J= 15.0Hz2H)，4.53(s，2H)，4.09(t，J= 6.0Hz 2H), 2. 93 (m,J= 6. 0Hz4H), 2. 81 (t,J= 6. 0Hz2H), 2. 77 (t,J= 6. 0Hz2H), 1. 77 (s, 3H), 1.61(m,J= 6. 0Hz2H), 1.27 (b，48H), 0.87 (t，J= 6.0Hz3H)。該結果證明采用本方法可 成功制備帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體。同時采用紅外光譜對產(chǎn)物分子結構進行驗 證，結果如圖3所示。11?(液膜） ：2924,2853,〇111((：-11);1737〇111(0)0〇。該分子中未發(fā)現(xiàn) C16-S-S-C00H的羧基特征峰和甲代烯丙基醇中的羥基特征峰，證明了酯化反應的成功進 行。
[0026] 實施例2 :兩親性高分子聚合物的制備
[0027] 以聚乙二醇單甲醚與2-溴異丁酰溴反應獲得的產(chǎn)物2-溴異丁酸聚乙二醇單甲醚 酯（mPEG-Br)為引發(fā)劑，以溴化亞銅（CuBr)和五甲基二乙烯三胺（PMDETA)為催化劑，與本 發(fā)明合成的疏水性單體通過原子轉移自由基聚合（ATRP)合成得到兩親性高分子聚合物， 具體過程如下：
[0028] 圓底燒瓶密封抽真空后通入氬氣，2. 8g(0.lmmol)mPEG-Br、0. 49g(0.lmmol)疏水 單體、0. 14g(0.lmmol)CuBr、21yL(0.lmmol)和3mL無水DMF混合溶解后加入瓶中，然后進 行凍融-抽真空-通氬氣操作，重復三次后將燒瓶置于60°C下反應24小時。反應產(chǎn)物用四 氫呋喃稀釋，過中性氧化鋁柱后蒸發(fā)掉四氫呋喃，在大量正己烷中沉淀獲得兩親性高分子 聚合物，這種高分子聚合物可通過自組裝的辦法包埋功能分子，形成膠束、囊泡等形式的納 米材料，用于腫瘤部位的藥物可控釋放。
【主權項】
1. 一種帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體，其結構如式（I)所示：2. 權利要求1所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體的制備方法，所述方法包括：以 式（II)所示的含二硫鍵疏水性化合物（C16-S-S-C00H)為原料，在縮合劑和催化劑存在下， 與甲代烯丙基醇進行偶聯(lián)反應，制得所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體；所述的縮合 劑為N，N' -二環(huán)己基碳二酰亞胺，所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶，所述含二硫鍵疏水性 化合物、甲代烯丙基醇、縮合劑、催化劑摩爾用量之比為：5 :15~25 :8~12 :0. 8~1. 5 ;3. 如權利要求2所述的方法，其特征在于所述偶聯(lián)反應在無水二氯甲烷，無水三氯甲 烷或者無水N，N-二甲基甲酰胺中進行。4. 如權利要求2所述的方法，其特征在于所述方法如下：將摩爾用量之比為5 :15~ 25 :8~12 :0. 8~1. 5的含二硫鍵疏水性化合物、甲代烯丙基醇、縮合劑、催化劑依次溶于 有機溶劑中，先〇~5°C反應1小時，然后自然升至室溫并保持反應2小時；過濾，濾液經(jīng)過 提純得到所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體；所述有機溶劑為無水二氯甲烷、無水三 氯甲烷或者無水N，N-二甲基甲酰胺。5. 如權利要求4所述的方法，其特征在于所述提純方法如下：濾液經(jīng)過減壓濃縮后，以 甲醇做溶劑，進行重結晶得到所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體。6. 權利要求1所述帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體在制備具有還原降解功能的兩 親性高分子聚合物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可用于合成具有還原降解功能的高分子藥物載體的含有雙鍵端基的還原響應性疏水單體及其制備方法應用，其結構如式(I)所示。本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：本發(fā)明單體結構中含有二硫鍵、同時端基帶有雙鍵基團，具有較大的應用前景，可通過多種聚合反應形成具有還原降解功能的兩親性高分子聚合物；本發(fā)明以C16-S-S-COOH為原料，在縮合劑(DCC)和催化劑(DMAP)作用下，與過量的甲代烯丙基醇進行縮合反應，最后通過重結晶的辦法得到帶雙鍵端基的還原響應性疏水單體，產(chǎn)率為70～80％，產(chǎn)率高，成本低，污染小，是制備雙鍵端基的還原響應性疏水單體的有效途徑。
【IPC分類】C07C323/52, C08F18/00, C07C319/22
【公開號】CN105037228
【申請?zhí)枴緾N201510459331
【發(fā)明人】劉景豐, 吳名, 曾永毅, 其他發(fā)明人請求不公開姓名
【申請人】福州市傳染病醫(yī)院
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月31日