瑞博西尼中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 可能用于治療乳腺癌的藥物瑞博西尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞博西尼（Ribociclib)是由諾華（Novartis)公司開發(fā)的一種口服有效的，高度 特異性細(xì)胞周期依賴性激酶（⑶K4/6)抑制劑，代號LEE011。LEE011是一種⑶K4/6的雙重 抑制劑，能夠顯著抑制17種神經(jīng)細(xì)胞瘤中的12種的生長。該藥目前處于III期臨床測試， 用于晚期乳腺癌的治療。該藥的研究成功將為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供又一個(gè)重要選擇。因 該藥還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為"瑞博西尼"。
[0003] 瑞博西尼（Ribociclib，I)的化學(xué)名為：7_環(huán)戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(哌 嗪-1-基）哌啶-2-基]氨基} -7H-吡咯[2, 3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 原研公司的PCT專利W02010020675和美國專利US20120115878等文獻(xiàn)報(bào)道了瑞 博西尼的合成方法，其制備步驟包含中間體A和B的合成，以及A和B縮合制得瑞博西尼的 過程。
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[0008] 分析上述合成路線，其母環(huán)中間體A是通過三鹵代嘧啶化合物和環(huán)戊基胺經(jīng)過親 核芳香取代反應(yīng)、Sonogashira反應(yīng)和堿性條件下的環(huán)化反應(yīng)得到啼啶并P比略的羥基化合 物，該化合物再經(jīng)二氧化錳氧化和氰化鈉存在下的酰胺化反應(yīng)等過程，制得目標(biāo)中間體A。 顯然，該制備過程非常繁瑣，且要使用較多的非常規(guī)試劑，尤其是貴金素催化劑的使用和劇 毒化合物氰化鈉的使用，對工業(yè)化生產(chǎn)帶來了巨大的困難。
[0009] 針對現(xiàn)存的工藝缺陷，開發(fā)出工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且質(zhì)量上乘的制備技術(shù)，尤其是 尋求能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的工藝技術(shù)，對該藥品的經(jīng)濟(jì)和社會效益提高有著重要的現(xiàn)實(shí)意 義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保且適合工業(yè)化生產(chǎn)的 瑞博西尼（Ribociclib，I)的制備方法。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明首先制備了如式II所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲 氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基）-3_吡咯甲腈，
[0012]
[0013] 其制備方法包括如下步驟：N，N-二甲基-2-羰基-丙酰胺（IV)經(jīng)鹵代反應(yīng)得到 N，N-二甲基-1-鹵素-2-羰基-丙酰胺（V);所述N，N-二甲基-1-鹵素-2-羰基-丙酰胺 (V)與丙二腈發(fā)生取代反應(yīng)生成N，N-二甲基-1，1-二腈基-3-羰基-丁酰胺（VI);所述 N，N-二甲基-1，1-二腈基-3-羰基-丁酰胺（VI)以甲醇為溶劑發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到2-甲氧 基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基）-3-吡咯甲腈（VII);所述2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲 酰胺基）_3_吡咯甲腈（VII)與溴代環(huán)戊烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N， N-二甲基-甲酰胺基）-3-吡咯甲腈（II)。
[0014]
[0015] 此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術(shù)方案：
[0016] 所述鹵代反應(yīng)的鹵化劑為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或溴。
[0017] 所述取代反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲氨 基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉。
[0018] 所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為-25至25°C，優(yōu)選0-10°C。
[0019] 所述偶聯(lián)反應(yīng)的原料2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基）-3_吡咯甲腈（VII) 和溴代環(huán)戊烷的投料摩爾比為1 : 1.5-2. 5,優(yōu)選1 : 2.0。
[0020] 所述偶聯(lián)反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁 醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，優(yōu)選叔丁醇鉀或碳酸銫。
[0021] 所述偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲 酯、二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
[0022] 同時(shí)，本發(fā)明還提供了利用中間體N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰 胺基）_3_吡咯甲腈（II)制備瑞博西尼（I)的方法，
[0023]
[0024] 其制備步驟包括：N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基）-3_吡咯甲 腈（II)與N-[5-(l-哌嗪基）-2_哌啶基]胍（III)發(fā)生縮合反應(yīng)制得瑞博西尼（I)。
[0025]
[0026] 其中，縮合反應(yīng)原料N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5- (N，N-二甲基-甲酰胺基）-3-吡咯 甲腈（II)與N-[5-(l-哌嗪基）-2_哌啶基]胍（III)的投料摩爾比為1 : 1.0-3.0,優(yōu)選 1 ： 1.5-2. 5〇
[0027] 所述縮合反應(yīng)的溫度為50_150°C，優(yōu)選90_130°C。
[0028] 所述縮合反應(yīng)的溶劑為二甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺或二甲亞砜，優(yōu)選甲苯或二甲苯。
[0029] 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所涉及的瑞博西尼（I)的制備方法，具有原料易得、工藝 簡潔和經(jīng)濟(jì)環(huán)保等特點(diǎn)，故而利于該原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)其經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下結(jié)合數(shù)個(gè)較佳實(shí)施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的詳細(xì)說明。其 中原料N，N-二甲基-2-羰基-丙酰胺（IV)的制備可參見文獻(xiàn)JournalofOrganic Chemistry，69 (16) ,5509-5511 ;2004對相同化合物的制備；原料N-[5-(l-哌嗪基）-2-哌 啶基]胍（III)的制備可參見公開日為2006年9月14日，題為"（Imidazol〇-5-yl)-2-an il〇-pyrimidinesasagentsfortheinhibitionofcellproliferation'，的國際發(fā)明 專利W02006095159對相同化合物的制備方法。
[0031] 實(shí)施例一：
[0032] 于干燥反應(yīng)瓶中加入N，N-二甲基-2-羰基-丙酰胺（IV) (5. 75g，50mmol)、98% 的濃硫酸0.lg和四氫呋喃30mL，升溫至50-55°C。攪拌下滴加預(yù)先用濃硫酸干燥過的溴 (7. 9g，55_〇1)，滴畢，保持該溫度繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，至溴素的顏色基本褪去，反應(yīng) 完成。減壓回收溶劑，殘余物用乙酸乙酯和正己烷（1 : 1，V/V)重結(jié)晶，室溫真空干燥得 淺黃色固體N，N-二甲基-1-鹵素-2-羰基-丙酰胺（V)8. 3g，收率86. 0% ;EI-MSm/z: 193[M+H]+〇
[0033] 實(shí)施例二：
[0034] 于反應(yīng)瓶中加入N，N-二甲基-1-鹵素-2-羰基-丙酰胺（V) (5. 8g，30mmol)、丙二 腈（2. 2g，33mmol)、二乙胺（6. 6g，90mmol)和二氧化娃15g，室溫研磨攪拌30分鐘，TLC檢 測反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)瓶中加入氯仿100mL，攪拌后過濾，濾餅再用氯仿洗滌三次，合并有機(jī) 相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，真空干燥得類白色固體N，N-二甲 基-1，1-二腈基-3-羰基-丁酰胺（￥1)4.58，收率83.8%出1-1^111/2 :180[11+扣 +。
[0035] 實(shí)施例三：
[0036] 于反