一種4-氯吲哚-3-乙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，特別涉及一種4-氯吲哚-3-乙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-氯吲哚-3-乙酸（4-CIAA)，是一種IAA(吲哚乙酸）類植物生長激素，既能促進 生長，也能抑制生長；既能催芽，也能抑制發(fā)芽；既能防止落花落果，又能疏花疏果，具備雙 重性。
[0003] 現(xiàn)有的4-氯吲哚-3-乙酸的合成方法有以下幾種：
[0004]Masato等人（Biosci.Biotechnol.Biochem.，64 (4)，808-815, 2000)以 2_氯-6-硝基苯為起始原料合成了 4-氯吲哚-3-乙酸及其相關(guān)的酯類化合物，該方法路線 較長，三步反應(yīng)總收率為58. 9%，產(chǎn)物純度低，同時使用了劇毒品氰化物，不利于產(chǎn)品的工 業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線如下：
[0005]
[0006]SharonRossiter等人(Bioorganici&MedicinalChemistryLetters 12(2002)2523-2526)報道了如下路線，該路線雖然步驟較短，但總收率低，僅為38. 7%，同 時工藝中使用了丁基鋰，其價格昂貴且存在高爆炸危險，而原料采用了溴乙酸乙酯，在生產(chǎn) 過程中會排放大量廢氣，無法實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]
[0008]HiroyukiIshibashi等人（J.CHEM.S0C.PERKINTRANS. 1992)報道過類似物的合 成，采用了如下路線，該路線反應(yīng)步驟較長，總收率低于40 %，采用了一個非市場化的含硫 原料，其成本昂貴，同時反應(yīng)后處理繁瑣，無法規(guī)?；a(chǎn)。
[0009]
[0010] 因此，開發(fā)一種在保證反應(yīng)收率的同時，確保反應(yīng)安全的4-氯吲哚-3-乙酸的制 備方法是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種4-氯吲哚-3-乙酸的制備方法，其反應(yīng)操作簡單、使用 原料無劇毒品、反應(yīng)安全同時反應(yīng)收率高。
[0012] 為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種4-氯吲哚-3-乙酸的制備方法， 合成路線如下：
[0013]
[0014] 其中：化合物iv中的X-為氯離子或溴離子；
[0015] 具體步驟如下：
[0016] 1)在80~120°C溫度條件下、無水DMF溶劑中，化合物i與DMFDMA進行縮合反應(yīng) 生成化合物ii;
[0017] 2)采用THF和醇類的混合溶劑將化合物ii溶解，在15~30°C溫度條件下、惰性氣 氛中，加入雷尼鎳并滴加水合肼進行反應(yīng)，反應(yīng)完全后得到化合物iii;
[0018] 3)采用溶劑將化合物iii溶解，加入無機強堿、相轉(zhuǎn)移催化劑，在20~35°C溫度條 件下滴加化合物iv進行取代反應(yīng)，滴加完畢后，升溫回流，反應(yīng)完全后得到化合物v;在這 里，回流溫度為60~70°C;
[0019] 4)將化合物v水解制得目標(biāo)產(chǎn)物4-氯吲哚-3-乙酸。
[0020] 在這里，化合物i為2-氯-6-硝基甲苯；化合物ii為N，N-二甲基-2-氯-6-硝基 苯乙烯胺；化合物iii為4-氯吲哚；化合物iv為氯代乙酸乙酯或溴代乙酸乙酯；化合物v為 4_氯吲哚-3-乙酸乙酯；DMFDMA為N，N-二甲基甲酰胺甲縮醛；DMF為二甲基甲酰胺；THF為 四氫呋喃。
[0021] 因步驟1)中，經(jīng)縮合反應(yīng)得到的副產(chǎn)物為DMF，因此在這里，為減少反應(yīng)體系中的 組分，所采用的溶劑為無水DMF。
[0022] 為了提高4-氯吲哚的摩爾收率，在這里，步驟2)中用于溶解所述化合物ii的溶劑 為THF與醇類的混合溶劑。
[0023] 在步驟2)中，為了在確保反應(yīng)完全的前提下，減少催化劑的使用量，在這里該雷 尼鎳的投料質(zhì)量為化合物ii的5 %~20 %。
[0024] 作為一種具體的實施方式，所述步驟4)的具體操作如下：將化合物v溶解在醇類 與水的混合溶劑中，而后加入氫氧化鈉，加溫回流，反應(yīng)完全后得到產(chǎn)物4-氯吲哚-3-乙 酸。采用該方法進行化合物v的水解，其反應(yīng)速度快，且反應(yīng)副產(chǎn)物少。
[0025] 進一步優(yōu)選地，所述步驟4)中所投加的化合物v與氫氧化鈉的質(zhì)量比為1:0. 4~ 2〇
[0026] 優(yōu)選地，步驟1)中，化合物i與DMFDMA的質(zhì)量比為1 :0. 9~1. 2;步驟2)中，化 合物ii、水合肼的質(zhì)量比為1:1~2 ;步驟3)中，化合物iii、無機強堿、化合物iv的質(zhì)量比為 1:0. 29 ~0. 5:0. 85 ~1。
[0027] 進一步優(yōu)選地，步驟3)中所述的無機強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化|丐中的 一種或多種的混合物。
[0028] 優(yōu)選地，步驟3)中用于溶解所述化合物iii的溶劑為甲苯、乙苯、二甲苯中的一種 或多種的混合物。
[0029] 進一步優(yōu)選地，步驟3)中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨、四丁基氟 化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨中的一種或多種的混合物。為了在確保反應(yīng)完全的 前提下，減少催化劑的使用量，在這里，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑的投料質(zhì)量為所述化合物iii的 5% ~15%〇
[0030] 由于上述技術(shù)方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點：本發(fā)明的4-氯 吲哚-3-乙酸的制備方法，這個合成路線中所使用的反應(yīng)原料中均無劇毒品，且反應(yīng)原料 易得、價格便宜，整個制備過程安全無危險，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0031] 附圖1為4-氯吲哚的核磁共振氫譜圖，橫坐標(biāo)是化學(xué)位移；
[0032] 附圖2為4-氯吲哚的質(zhì)譜圖譜；
[0033] 附圖3為4-氯吲哚-3-乙酸的核磁共振氫譜圖，橫坐標(biāo)是化學(xué)位移；
[0034] 附圖4為4-氯吲哚-3-乙酸的核磁共振碳譜圖，橫坐標(biāo)是化學(xué)位移；
[0035] 附圖5為4-氯吲哚-3-乙酸的質(zhì)譜圖譜。
【具體實施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體實施例及附圖來對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的闡述。
[0037] 實施例1
[0038] -種4-氯吲哚-3-乙酸的制備方法，其步驟如下：
[0039] 1)N,N-二甲基_2_氣_6_硝基苯乙稀胺的合成：將200g的2_氣_6_硝基甲苯、 183g的DMFDMA加入到150ml無水DMF溶液中，加熱至80~120°C，保溫反應(yīng)4小時，采用 GC檢測器檢測反應(yīng)終點，待反應(yīng)完全后，將所得產(chǎn)物冷卻至室溫，并向反應(yīng)體系中加入1L 甲苯溶液將產(chǎn)物溶解，溶解后，采用飽和食鹽水進行水洗，之后經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減 壓濃縮得到N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品290g;
[0040] 2)4-氯吲哚的合成：將290g的N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于 250mlTHF和250ml甲醇的混合溶劑中，溶解后，在氮氣保護、30°C條件下，加入40g雷尼鎳， 并滴加300ml的純度為80 %的水合肼，將N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中的-N02 還原成-NH2,N，N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中-C=C-N-中的C-N鍵斷裂，并在反 應(yīng)體系內(nèi)進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，合成步驟如下，所得產(chǎn)物進行過濾，濾液濃縮、減壓蒸餾得到4-氯 吲哚純品135g，合并步驟1)和2)計算收率可得4-氯吲哚所得的摩爾收率為76. 4%; [0041 ]
[0042] 下面通過紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜對所得的4-氯吲哚進行表征。
[0043]I)、紅外光譜數(shù)據(jù)如下：
[0044]IR(v，cm3 :3372. 8, 2916. 3, 1699. 0, 1399. 8, 1204. 5, 732. 4s。
[0045] II)、核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0046] 1H匪R(300K，CDC13) :S= 8. 3132 (s，1H)，7. 32-7. 23 (m，2H)，7. 18-7. 10 (m， 2H) 6. 6940 (s，1H);如圖1所示），經(jīng)過鑒定，核磁共振氫譜測定結(jié)果確定為4-氯吲哚。
[0047] III)、質(zhì)譜儀測定結(jié)果如下：
[0048] EI-MS(m/z, % ) 152. 0,如圖 2 所示。
[0049] 該化合物分子量為151. 5,譜圖中出現(xiàn)了 152. 0的峰，152. 0處的峰為分子離子峰。 質(zhì)譜測定結(jié)果確定為4-氯吲哚。
[0050] 3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：將76g的4-氯吲哚溶于1L甲苯溶液中，加入 22g的氫氧化鈉及5. 7g三乙基芐基氯化銨，在20~35°C溫度條件下滴加67g的氯乙酸乙 酯，滴加完畢后，升溫至60°C回流反應(yīng)16小時，趁熱過濾，濾液減壓濃縮得4-氯吲哚-3-乙 酸乙酯粗品130g;
[0051] 4)4-氯吲哚-3-乙酸的合成：將130g的4-氯吲哚-3-乙酸乙酯粗品溶于500ml 水和500ml甲醇的混合溶劑中，加入60g的氫氧化鈉，加熱至60~70°C回流反應(yīng)3小時。 而后將反應(yīng)液減壓濃縮至干，將殘液溶于500ml水中，加入500ml二氯甲烷進行洗滌、分層， 采用濃鹽酸將水相pH調(diào)節(jié)至1~2,而后采用乙酸乙酯進行萃取，與有機相合并，再經(jīng)過無 水硫酸鈉進行干燥，濃縮得到95g的4-氯吲哚-3-乙酸粗品，將粗品投入到500ml甲苯溶 液中，攪拌4小時后，過濾、濾餅干燥、用乙醇-水結(jié)晶后得到純品4-氯吲哚-3-乙酸67g。
[0052] 合并步驟3)和4)計算收率可得4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩爾收率為63. 8% ; 而以200g的反應(yīng)起始原料2-氯-6-硝基甲苯計算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩爾收 率為48. 74 %，且其純度大于99 %。
[0053] 下面通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜對所得的