含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-n取代喹唑啉類衍生物及制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體來說涉及一種含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉 類衍生物在抗腫瘤、抗植物細(xì)菌和抗煙草花葉病毒方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉類化合物具有多種生物活性，4_苯胺取代的喹唑啉類化合物在抗癌方面活 性尤為突出。一方面，4-苯胺取代的喹唑啉類化合物對EGFR-TK表現(xiàn)出較好的抑制活性。 另一方面，4-苯胺取代的喹唑啉類化合物能夠有效抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK)磷酸化 的活性，抑制其下游蛋白磷酸化，阻斷細(xì)胞信息傳導(dǎo)進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，從而表現(xiàn)出較高的 抗癌活性。同時(shí)4-苯胺取代喹唑啉具表現(xiàn)出一定的抗菌、抗病毒、抗炎等生物活性。
[0003] 在抗腫瘤方面，2005年喹唑啉藥物吉非替尼經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在 中國上市，用于治療不適合化療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線藥物，該藥物屬于 EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制劑。2006年我國通過審批了首個(gè)選擇性作用于EGFR的酪氨 酸激酶藥物埃羅替尼，該藥適用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小 細(xì)胞肺癌的二、三線治療。2012年Jiang等2012，17: 5870-5881.)報(bào)道了一 系列2肼基4苯胺基取代喹唑啉類化合物，體外抗腫瘤活性測試表明，該類化合物對HT-29 (人結(jié)腸癌細(xì)胞）具有很好的抑制效果。2013年Zhang等ifed〇￡皿，2013，66: 335-344.)報(bào)道了一系列4-苯胺基-5, 6, 7-三甲氧基喹唑啉類化合物，體外抗腫瘤活性測 試結(jié)果表明，該類化合物對PC3 (人前列腺癌細(xì)胞），BGC823 (人胃癌細(xì)胞）和Bcap37 (人 乳腺癌細(xì)胞）細(xì)胞表現(xiàn)出一定的抑制活性。次年，該課題組（及/r.ifedOe?.，2014， 78: 23-34.)又報(bào)道了一系列4-取代哌嗪-5, 6, 7-三烷氧基喹唑啉類化合物，體外抗腫 瘤活性測試結(jié)果表明，該類化合物對PC3 (人前列腺癌細(xì)胞），人BGC823 (胃癌細(xì)胞）和 Bcap37 (人乳腺癌細(xì)胞），A375 (人皮膚癌細(xì)胞）和BGC823 (人胃癌細(xì)胞）都表現(xiàn)出了 較好的抑制活性，該類化合物能夠通過阻斷ERK1/2和P38的信號通路達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的 目的。
[0004]在抗植物細(xì)菌方面，Wang等C/； ★ric.尸〇〇^/ 2013，61: 9575-9582.) 報(bào)道了一系列含有芳香亞胺結(jié)構(gòu)的喹唑啉類化合物，抗菌活性測試結(jié)果表明，該類化合物 對表現(xiàn)出一定的抗煙草青枯菌（Ralstoniasolanacearum)，番前青枯菌（Pseudomonas solanacearum)和水稻白葉枯病菌（Xanthomonasoryzaepv.oryzae)活性，部分化合物的 IC5。值達(dá)到 20. 0，20. 8，21.3，20. 2 #g/mL，高與對照藥劑葉枯唑 92. 6 #g/mL。
[0005]在抗植物病毒方面，2013 年Luo等（及/r. 〇￡皿，2013，63: 662-669.) 報(bào)道了一系列戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-0取代喹唑啉類化合物，抗煙草花葉病毒和黃瓜花葉病毒 活性測試結(jié)果表明，該類化合物具有很好的抗植物病毒活性，部分化合物EC5。值為257. 7， 320. 7 和 243. 3 #g/mL，高于對照藥劑寧南霉素 370. 8 #g/mL。2014 年Ma等U 尸oot/ 〇￡皿，2014，62: 8928-8934.)報(bào)道了一系列戊二烯酮結(jié)構(gòu)的喹唑啉類化合物，抗煙 草花葉病毒活性測試結(jié)果表明，該類化合物具有很好的抗植物病毒活性，部分化合物EC5。 值為 132. 2，138.0，156.1 和 135.6 #g/mL。
[0006] 綜上所述，4-取代苯胺喹唑啉類化合物表現(xiàn)出較好的抗腫瘤，抗菌和抗病毒活性， 結(jié)合我們的前期工作，設(shè)計(jì)合成了一系列含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是： 制備了一系列含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉類衍生物，并應(yīng)用于癌細(xì)胞抑制、植 物細(xì)菌抑制及植物病毒抑制方面。通過實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明提供的化合物對A549 (人肺癌細(xì) 胞）、水稻白葉枯病菌（細(xì)菌及TMV(煙草花葉病毒）表現(xiàn)出良好的生物活性。
[0008] 本發(fā)明提供的化合物結(jié)構(gòu)通式如I所示：
式中： 其中基團(tuán)在苯環(huán)的2、3或4位； R為氫、烷氧基 札為硝基苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、嗎啉代乙氧基苯基、五元雜芳環(huán) 基、六元雜芳環(huán)基、稠環(huán)基； 所述的化合物，其特征在于，在通式I中： R選自氫、C1-C4烷氧基； 札選自鄰，間，對位單取代或多取代硝基苯基、鄰，間，對位單取代或多取代鹵原子苯 基、鄰，間，對位單取代或多取代甲氧基苯基、鄰，間，對位單取代或多取代乙氧基苯基、鄰， 間，對位單取代或多取代嗎啉代乙氧基苯基、鄰，間，對位單取代或多取代五元雜芳環(huán)基、 鄰，間，對位單取代或多取代六元雜芳環(huán)基、稠環(huán)基或取代稠環(huán)基； 所述鹵原子為氟、氯、溴、碘； 所述的化合物，其特征在于，在通式I中： R中所指的烷氧基為單取代或多取代甲氧基、單取代或多取代乙氧基、單取代或多取代 丙氧基、單取代或多取代丁氧基； 札中所指的五元雜芳環(huán)基為呋喃環(huán)基、六元雜芳環(huán)基為吡啶環(huán)基、稠環(huán)基為萘環(huán)基； 本發(fā)明已合成的化合物為：



上述的化合物的用途，用于癌細(xì)胞抑制、植物病毒防治及植物細(xì)菌抑制。
[0009] 所指癌細(xì)胞為A549 (人肺癌細(xì)胞）。
[0010] 所指植物病毒為TMV(煙草花葉病毒）。
[0011] 所指植物細(xì)菌為水稻白葉枯病菌。
[0012] 本發(fā)明化合物I可以采用如下的合成路線進(jìn)行制備：
本發(fā)明含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉類衍生物制備方法，工藝步驟和工藝條件 為： A.含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉化合物制備工藝步驟和工藝條件依次為： ⑴不同取代苯甲酸甲酯的制備：以取代甲氧基苯甲酸為原料，甲醇作溶劑，65 °C反應(yīng) 2h，飽和碳酸鈉調(diào)pH至8左右，二氯甲烷萃取，脫溶得取代苯甲酸甲酯； (2) 不同取代硝基苯甲酸甲酯制備：以不同取代甲氧基苯甲酸甲酯為原料，70%硝酸為 溶劑，冰浴下，反應(yīng)1h，加水，析出固體，抽濾水洗，得不同取代硝基苯甲酸甲酯； (3) 不同取代氨基苯甲酸甲酯制備：以不同取代硝基苯甲酸甲酯為原料，鈀碳作催化 劑，甲醇作溶劑，室溫下反應(yīng)12h，抽濾脫溶，柱層析（PE:EA=5:1，V/V)得不同取代氨基苯 甲酸甲酯； (4) 不同取代喹唑啉酮制備：以不同取代氨基苯甲酸甲酯和甲酰胺為原料，甲苯作溶 劑，三氯氧磷條件下，反應(yīng)5h，濃氨水調(diào)pH至8左右，二氯甲烷萃取，柱層析（PE:EA=5:1， V/V)得不同取代喹唑啉酮； (5) 不同取代4-氯喹唑啉制備：以同取代喹唑啉酮為原料，甲苯作溶劑，三氯氧磷和三 乙胺條件下，反應(yīng)5h，濃氨水調(diào)pH至8左右，二氯甲烷萃取，柱層析（PE:EA=5:1，V/V)得 不同取代4-氯喹唑啉； (6) 4-(4_硝基苯基）-3_ 丁烯-2-酮制備：以對硝基苯甲醛為原料，丙酮作溶劑，碳酸 鉀作縛酸劑，室溫下反應(yīng)12h，脫溶，柱層析（PE:EA=5:1，V/V)得4-(4_硝基苯基）-3_ 丁 稀-2-酮； (7) 4- (4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮制備：以4- (4-硝基苯基）-3- 丁烯-2-酮為原 料，乙醇作溶劑，氯化亞錫作還原劑，加熱回流2h，調(diào)pH至9左右，二氯甲烷萃取，柱層析 (PE:EA=5: 1，V/V)得 4- (4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮； (8) 4-(2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3-丁烯-2-酮制備：以4-氯喹唑啉 和4-(4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮為原料，四氫呋喃作溶劑，碳酸鉀作縛酸劑，加熱回流2 h，脫溶，柱層析（PE:EA=2:1，V/V)得4-(2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3_ 丁 稀-2-酮； (A)目標(biāo)化合物制備：以4- (2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3- 丁烯-2-酮 和不同取代醛為原料，甲醇作溶劑，室溫下反應(yīng)6-12h，柱層析（DCM:Me0H=10:1，V/V)得目 標(biāo)分子。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)施例一 ：（1E，4E) -1-苯基-5- (4- (5, 6, 7-三甲氧基喹唑啉-4-氨基）苯基 1)_1，4_戊二烯-3-酮的合成（A-14) 本發(fā)明含戊二烯酮的4-N取代喹唑啉類化合物的工藝步驟