6Hz，1H)，7. 56 (t，J= 7. 6Hz，1H)，7. 38 (t，J= 7. 5Hz，1H)，7. 15 (d，J= 7. 8Hz，1H)， 5.39(s，lH)，5.29(d，J= 2.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，3. 15 ~3.04(m，lH)，3.00 ~2.90(m， 2H)，2.62(t，J= 10.0Hz，lH)，2.46(t，lH)，2.32(brs，2H)，2.02 ~1.90(m，lH)，1.83 ~ 1. 71 (m，1H)，1. 67~1. 52 (m，1H)，1. 34~1. 18 (m，1H)，與文獻(xiàn)報(bào)道的譜圖一致，可見(jiàn)該化合 物是正確的。
[0035] 參見(jiàn)圖3,實(shí)施例1產(chǎn)物用NMRVARIANMercuryPlus400型測(cè)試條件：400MHz，由 圖可得，該結(jié)構(gòu)的化學(xué)環(huán)境不同的碳，分別位于13C_NMR(400MHz，CDC13)S(ppm) :27. 88， 33. 25,46. 30,47. 34,51. 64,54. 96,59. 52,90. 47,110. 65,117. 08,126. 62,127. 93,133. 10， 133. 87,140. 80,152. 66,159. 75,163. 09,與文獻(xiàn)報(bào)道的譜圖一致，可見(jiàn)該化合物是正確的。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 將7. 3g(45mmol)3-甲基-6-氯尿啼啶（式I化合物）加入到10. 6g(54mmol)2-氰 基溴芐（式II化合物）和67. 5mmol碳酸鈉的160ml二甲基甲酰胺溶液中，加熱到80°C回 流反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，再加入67mmol碳酸鈉，同時(shí)加入llg(54mmol) (R)-3_Boc-氨基哌啶（式 III化合物），加熱到70°C回流反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，趁熱過(guò)濾，除去過(guò)量的碳酸鈉等無(wú)機(jī)鹽不溶 物。濾液中慢慢滴加18ml濃鹽酸，加熱到50°C反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，脫去Boc，冷卻，回收大部分 二甲基甲酰胺，靜置，析出大量固體，抽濾，即得到15. 5g阿格列汀鹽酸鹽粗產(chǎn)品，用47ml乙 醇重結(jié)晶，即得14g阿格列汀鹽酸鹽純品。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] 將58.4g(360mmol)3-甲基-6-氯尿嘧啶（式I化合物）加入到 86. 3g(440mmol)2-氰基溴芐和545mmol氫氧化鉀的1200ml四氫呋喃溶液中，加熱到80°C 回流反應(yīng)6個(gè)小時(shí)，再加入550mmol氫氧化鉀，同時(shí)加入87g(435mmol) (R) -3-Boc-氨基哌 啶（式III化合物），加熱到70°C回流反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，趁熱過(guò)濾，除去過(guò)量的氫氧化鉀等無(wú)機(jī) 鹽不溶物。濾液中慢慢滴加145ml濃鹽酸，加熱到50°C反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，脫去Boc，冷卻，回收 大部分四氫呋喃，靜置，析出大量固體，抽濾，即得到128g阿格列汀鹽酸鹽粗產(chǎn)品，用448ml 乙醇重結(jié)晶，即得120g阿格列汀鹽酸鹽純品。
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 將9mmoll-甲基-2,6-二氧代_1，2, 3,6_四氫嘧啶-4-基對(duì)甲苯磺酸酯（式I化 合物）加入到2. 12g(10. 8mmol) 2-氰基溴芐（式II化合物）和1. 87g(13. 5mmol)碳酸鉀 的30ml四氫呋喃溶液中，加熱到70°C回流反應(yīng)6個(gè)小時(shí)，再加入1. 87g(13. 5mmol)碳酸鉀， 同時(shí)加入2. 16g(10.8mm〇l) (R)-3-Boc-氨基哌啶（式III化合物），加熱到80°C回流反應(yīng)4 個(gè)小時(shí)，趁熱過(guò)濾，除去過(guò)量的碳酸鉀等無(wú)機(jī)鹽不溶物。濾液中慢慢滴加3. 5ml濃鹽酸，加 熱到40°C反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，脫去Boc，冷卻，回收大部分四氫呋喃，靜置，析出大量固體，抽濾， 即得到3g阿格列汀鹽酸鹽粗產(chǎn)品，用9ml乙醇重結(jié)晶，即得阿格列汀鹽酸鹽純品2. 8g。
[0042] 實(shí)施例5
[0043] 將7. 3g(45mmol) 3-甲基-6-氯尿啼啶（式I化合物）加入到54mmol2-氰基節(jié) 基三氟甲磺酸酯（式II化合物）和67. 5mmol碳酸鈉的160ml二甲基甲酰胺溶液中，加熱 到80°C回流反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，再加入67mmol碳酸鈉，同時(shí)加入llg(54mmol) (R)-3-Boc-氨基 哌啶（式III化合物），加熱到70°C回流反應(yīng)5個(gè)小時(shí)，趁熱過(guò)濾，除去過(guò)量的碳酸鈉等無(wú) 機(jī)鹽不溶物。濾液中慢慢滴加18ml濃鹽酸，加熱到50°C反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，脫去Boc，冷卻，回 收大部分二甲基甲酰胺，靜置，析出大量固體，抽濾，即得到15. 5g阿格列汀鹽酸鹽粗產(chǎn)品， 用47ml乙醇重結(jié)晶，即得14g阿格列汀鹽酸鹽純品。
[0044] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： a、 在有機(jī)溶劑中，加入縛酸劑、式I化合物與式II化合物加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間后，再 同時(shí)加入縛酸劑與式III化合物加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間后得到式IV化合物，式中R為離去 基團(tuán)，R選自氯、溴、碘或磺酸酯；b、 在有機(jī)溶劑中，采用酸處理式IV化合物，得到阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于， 所述有機(jī)溶劑為水溶性有機(jī)溶劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，，所述水溶性 有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺或四氫呋喃。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于， 所述縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于， 所述步驟a中式I化合物與式II化合物反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)時(shí)間為5-6個(gè)小時(shí)，加入 縛酸劑與式III化合物后反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)時(shí)間為4-5個(gè)小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于， 所述步驟b酸處理是指趁熱過(guò)濾步驟a的反應(yīng)產(chǎn)物得到濾液，濾液用濃鹽酸加熱反應(yīng)一段 時(shí)間后，經(jīng)后處理，得到阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于， 所述濃鹽酸加熱反應(yīng)溫度為40-50°C，反應(yīng)時(shí)間為2-3個(gè)小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于， 以摩爾比計(jì)，式I化合物：式II化合物：式III化合物：縛酸劑：濃鹽酸的摩爾比為1 : 1. 1-1. 2 ：1, 1-1. 2 ：3, 0-4. 0 ：3, 5-4. 5〇
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提出了一種阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，在有機(jī)溶劑中，加入縛酸劑、式I化合物與式II化合物加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間后，再同時(shí)加入縛酸劑與式III化合物加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間后得到式IV化合物，式中R為離去基團(tuán)，R選自氯、溴、碘或磺酸酯；在有機(jī)溶劑中，采用酸處理式IV化合物，得到阿格列汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。本方法采用一鍋法，簡(jiǎn)便易于操作，反應(yīng)步驟短，原料價(jià)廉易得，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】A61K31/513, A61P3/10, C07D401/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105037325
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510388625
【發(fā)明人】秦華利
【申請(qǐng)人】合肥信風(fēng)科技開(kāi)發(fā)有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年7月1日