菲駢吲哚里西定化合物和將其作為有效成分的NFκB抑制劑的制作方法
【專利說明】菲駢吲哚里西定化合物和將其作為有效成分的NFkB抑制 劑
[0001] 本案是申請日為2009年10月23日、申請?zhí)枮?00980141088. 6、發(fā)明名稱為菲駢 吲哚単西宙化合物和將其作為有效成分的NFkB抑制劑的專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及NuclearFactor-kB(核因子-kB，下面，有時也稱為NFkB)抑制劑。 更詳細(xì)而言涉及含有抑制NFkB的新型菲駢吲哚里西定生物堿化合物或其鹽、以及含有它 們的藥品。
【背景技術(shù)】
[0003]NFkB以由NFkB家族成員p50、p65/RelA、c-Rel、Rel-B和p52的各種組合形成 的二聚體存在。其中，最廣為人知的二聚體是由50kDa亞基（p50)和65kDa亞基（p65)形 成的異二聚體。
[0004] 該異二聚體通常在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與inhibitorofNFkB(IKB)結(jié)合以無活性的狀態(tài) 存在，但細(xì)胞一旦受到炎癥性細(xì)胞因子或細(xì)胞生長因子等的刺激，就會通過AKT信號傳導(dǎo) 通路等使得IkB激酶活化，這會引起IkB的磷酸化，被磷酸化的IkB受到泛素化，被蛋白 酶體分解，其結(jié)果，NFkB離開IkB，移動到細(xì)胞核內(nèi)，與NFkB應(yīng)答序列結(jié)合，激活各種靶 基因的轉(zhuǎn)錄。
[0005]在該靶基因中含有大量涉及炎癥或免疫反應(yīng)的物質(zhì)（非專利文獻(xiàn)1)，已知NFkB 的活化與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、特異性皮炎、哮喘等疾病相關(guān)（非 專利文獻(xiàn)2)。
[0006] 另外，已知HIV等的各種病毒在宿主細(xì)胞中激活NFKB，并且NFKB參與病毒的感 染（非專利文獻(xiàn)3和4)。
[0007] 而且近年來已知，大多情況下在各種腫瘤中NFKB永久地被活化，并且認(rèn)為NFKB 可能與癌變、轉(zhuǎn)移、抗凋亡性和細(xì)胞增殖等癌的發(fā)展和對抗癌劑治療有抵抗性的各種基因 的表達(dá)誘導(dǎo)相關(guān)（非專利文獻(xiàn)5和6)。
[0008] 另外，還已知NFKB與缺血性心臟?。ǚ菍＠墨I(xiàn)7)、阿爾茨海默氏?。ǚ菍＠?獻(xiàn)8)、敗血癥（非專利文獻(xiàn)9)和代謝綜合癥（非專利文獻(xiàn)10)等疾病相關(guān)。
[0009] 因此，抑制NFkB的化合物作為慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、 免疫性疾病、新型癌癥治療和其他由NFkB活化引起的疾病的預(yù)防或治療藥物非常有用， 對其開發(fā)也在活躍地開展著。
[0010] 另一方面，下述式（A)所示的娃兒藤堿（tylophorine)或其類似物被稱為菲駢吲 噪里西定生物堿，主要是由Asclepiadaceae科的植物（Tylophora屬、Vincetoxicum屬、 Pergularia屬、Cynanchum屬）得到的化合物（非專利文獻(xiàn)11)。
[0011] 另外，上述Tylophora屬的幾種植物，作為抗炎癥藥、抗哮喘藥、抗阿米巴藥的原 料（非專利文獻(xiàn)12)而廣為人知。另外，還已知娃兒藤堿顯示出強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，關(guān)于合成 法的研究也在努力地開展中（非專利文獻(xiàn)13)。另外，已知在該菲駢吲哚里西定生物堿中， 下述式（B)所示的異娃兒藤堿具有中樞神經(jīng)毒性（非專利文獻(xiàn)14)。另外，近年來，已知下 述式（C)和（D)所示的娃兒藤堿類似物在NCI60癌癥種類板試驗中自始至終表現(xiàn)出強(qiáng)烈的 細(xì)胞毒性，并且其作用機(jī)理與現(xiàn)有的抗腫瘤劑是不同的（非專利文獻(xiàn)15)。另外，已知作為 來自昆蟲的菲駢吲哚里西定生物堿的下述式（E)所示的化合物具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性（非專 利文獻(xiàn)16)。
[0012] 另外已知菲駢吲哚里西定生物堿抑制由轉(zhuǎn)錄因子NFkB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄（非專利文獻(xiàn) 15) 〇
[0013]
[0014] 在先技術(shù)文獻(xiàn)
[0015] 非專利文獻(xiàn)
[0016] 非專利文獻(xiàn) 1 :Am.J.Respir.CellMol.Biol. 1997, 17, 3-9
[0017] 非專利文獻(xiàn) 2 :N.Engl.J.Med. 1997, 336, 1066-1071
[0018] 非專利文獻(xiàn) 3:Nature1987, 326, 711-713
[0019] 非專利文獻(xiàn) 4 :Semin.CancerBiol. 1997, 8, 121-129
[0020] 非專利文獻(xiàn)5 :0ncogenel"9,l8, 6938-的47
[0021] 非專利文獻(xiàn) 6:CellDeathDiffer. 2006, 13, 738-747
[0022] 非專利文獻(xiàn) 7:NatMed. 1997, 3, 894-899
[0023] 非專利文獻(xiàn) 8 :J.NeuralTransm.Suppl.I"7, 49, 125_1：M
[0024] 非專利文獻(xiàn) 9:JCritCare. 1995, 10, 198-212
[0025] 非專利文獻(xiàn) 10 :0besRes. 2004, 12, 180-186.
[0026] 非專利文獻(xiàn) 11:TheAlkaloids,ChemistryandBiologicalPerspectives 1987,pp55-132
[0027] 非專利文獻(xiàn) 12:Phytochemisty1990, 3327-3330
[0028]非專利文獻(xiàn) 13:Synthesis2001，2365-2378
[0029] 非專利文獻(xiàn) 14:AnticancerAgentsBasedonNaturalProduct Modelsl980,pp465_487
[0030]非專利文獻(xiàn)I5:CancerResearch2〇〇4, 678_688
[0031]非專利文獻(xiàn) 16 :J.Med.Chem. 2001, 1833-1836
[0032]非專利文獻(xiàn) 17 :Bioorg.Med.Chem.Lett. 2007, 4338-4342

【發(fā)明內(nèi)容】

[0033] 發(fā)明要解決的問題
[0034]因此，本發(fā)明的課題在于提供一種具有優(yōu)異的NFkB抑制作用的新型化合物。
[0035] 用于解決問題的方法
[0036] 如上所述，盡管菲駢吲哚里西定生物堿具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性以及有趣的作用機(jī) 理，但使用這些生物堿的系統(tǒng)性且綜合性的生物活性的評價、特別是關(guān)于invivo中抗腫瘤 活性的評價報告幾乎不存在（非專利文獻(xiàn)15、非專利文獻(xiàn)17)。
[0037] 因此，為了解決上述問題，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述式（1) 所示的化合物或其鹽具有優(yōu)異的NFkB抑制作用、抗腫瘤作用、抗炎癥作用，而且副作用 小、溶解性優(yōu)異，所以作為抗癌劑等的藥品非常有用，從而完成了本發(fā)明。
[0038] S卩，本發(fā)明提供一種下述式（1)所示的化合物或其鹽，
[0039]
[0040] [式中，R1表不氫原子、低級烷基、低級烷氧基或齒原子；
[0041]R2表示羥基或低級烷氧基；
[0042] R3表不氫原子、低級烷基或齒原子；
[0043]R4表示氫原子或低級烷氧基；
[0044] R5表示氫原子、低級烷氧基、鹵原子、羥基、與R6-同形成的亞甲二氧基或與R6- 同形成的異亞丙二氧基；
[0045] R6表示氫原子、低級烷氧基、與R5-同形成的亞甲二氧基或與R5 -同形成的異亞 丙二氧基；
[0046]R7表示氫原子或低級烷基；
[0047] R8表示氫原子、羥基、氨基或低級烷基羰基氧基；
[0048](但是不包括下列情況：R1、R3、R4和R7為氫原子，R2和R8為羥基，R5和R6為甲氧 基的情況；R1、R3、R4和R7為氫原子，R2、R5和R6為甲氧基，R8為羥基的情況；R\R3、R4、R7和 Rs為氫原子，R2、R5和R6為甲氧基的情況；R1、R3、R4和R7為氫原子，R2、R5和Rs為羥基，R6 為甲氧基的情況；R1、R3、R4和R7為氫原子，R2和R6為甲氧基，R5和R8為羥基的情況；R\R3、 此^和…為氫原子^呀…為甲氧基^力羥基的情況出^匕^和…為甲氧基，!? 3、!?4、 R7和R8為氫原子的情況；R\R2、R4和R5為甲氧基，R3、R6、R7和R8為氫原子的情況；R\R2、R5 和R6為甲氧基，R3、R4和R7為氫原子，R8為羥基的情況；R1和R2為甲氧基，R3、R4、R6、R7和R8 為氫原子，R5為羥基的情況；R\R2和R5為甲氧基，R3、R4、R6、R7和R8為氫原子的情況；R\R2 和R5為甲氧基，R3、R4、R6和R7為氫原子，Rs為羥基的情況；R\R2和R5為甲氧基，R3、R4、R6 和Rs為氫原子，R7為甲基的情況；R1、R2和R5為甲氧基，R3、R4和R6為氫原子，R7為甲基，Rs 為羥基的情況；R1、R2和R6為甲氧基，R3、R4、R7和R8為氫原子，R5為羥基的情況；R\R2和R4 為甲氧基，R3、R6、R7和Rs為氫原子，R5為羥基的情況。）。]
[0049]另外，本發(fā)明提供以上述式（1)所示的化合物或其鹽為有效成分的藥品。
[0050] 本發(fā)明還提供含有上述式（1)所示的化合物或其鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的 醫(yī)藥組合物。
[0051] 此外，本發(fā)明提供上述式（1)所示的化合物或其鹽在制造醫(yī)藥中的使用。
[0052] 此外，本發(fā)明還提供以將上述式（1)所示的化合物或其鹽進(jìn)行給藥為特征的 NFkB亢進(jìn)性疾病、癌癥或炎癥性疾病的預(yù)防治療方法。
[0053] 發(fā)明效果
[0054] 本發(fā)明的式（1)所示的化合物或其鹽具有優(yōu)異的NFkB抑制作用、抗癌作用、抗 炎癥作用，而且副作用小且溶解性優(yōu)異，所以作為藥品、NFkB抑制劑、抗癌劑（癌細(xì)胞增 殖或轉(zhuǎn)移）、抗癌劑耐藥性、炎癥性疾?。L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎、支 氣管哮喘、干癬、炎癥性腸疾病等）、心血管系統(tǒng)疾?。ㄈ毖约膊?、PTCA(percutaneous transluminalcoronaryangioplasty:經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)）后的血管再狹窄等）、肺 纖維化、糖尿病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、阿爾茨海默氏病、敗血癥和代謝綜合癥等 NFkB亢進(jìn)性疾病的預(yù)防、治療劑非常有用。具體而言，作為抗癌劑、各種炎癥性疾病的預(yù)防 治療劑非常有用。
【附圖說明】
[0055] 圖1表示本發(fā)明化合物的人前骨髓性白血病HL-60細(xì)胞移植小鼠中的抗腫瘤效 果。
[0056] 圖2表示本發(fā)明化合物在TPA誘導(dǎo)的耳廓腫脹小鼠中的抗炎癥效果。
【具體實施方式】
[0057] 在通式⑴中，作為R1，可以列舉氫原子、低級烷基、低級烷氧基和齒原子，特別優(yōu) 選氫原子或下面的官能團(tuán)。
[0058] 作為該低級烷基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷基，具體可以列舉甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基等，特別優(yōu)選甲基。
[0059] 另外，作為該低級烷氧基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷氧基，具體可以列舉甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特別優(yōu)選甲氧基。
[0060] 另外，作為該鹵原子，可以列舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特別優(yōu)選氯原 子、氟原子。
[0061] 即，在通式（1)中，作為R1，特別優(yōu)選氫原子、甲基、甲氧基、氯原子或氟原子。
[0062] 在通式（1)中，作為R2,可以列舉羥基和低級烷氧基，特別優(yōu)選羥基或下面的官能 團(tuán)。
[0063] 作為該低級烷氧基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷氧基，具體可以列舉甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特別優(yōu)選甲氧基。
[0064] S卩，在通式（1)中，作為R2,特別優(yōu)選羥基或甲氧基。
[0065] 在通式⑴中，作為R3,可以列舉氫原子、低級烷基、齒原子，特別優(yōu)選氫原子或下 面的官能團(tuán)。
[0066] 另外，作為該低級烷基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷基，具體可以列舉甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基等，特別優(yōu)選甲基。
[0067] 另外，作為該鹵原子，可以列舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特別優(yōu)選氯原 子或氟原子。
[0068] g卩，在通式（1)中，作為R3,特別優(yōu)選氫原子、甲基、氯原子或氟原子。
[0069] 在通式⑴中，作為R4,可以列舉氫原子、低級烷氧基，特別優(yōu)選氫原子或下面的官 能團(tuán)。
[0070] 作為該低級烷氧基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷氧基，具體可以列舉甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特別優(yōu)選甲氧基。
[0071] S卩，在通式（1)中，作為R4,特別優(yōu)選氫原子或甲氧基。
[0072] 在通式⑴中，作為R5,可以列舉氫原子、低級烷氧基、鹵原子、羥基、與R6-同形 成的亞甲二氧基和與R6-同形成的異亞丙二氧基，特別優(yōu)選氫原子、羥基、與R6-同形成的 亞甲二氧基、與R6 -同形成的異亞丙二氧基或下面的官能團(tuán)。
[0073] 作為該低級烷氧基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷氧基，具體可以列舉甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基。
[0074] 另外，作為該鹵原子，可以列舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特別優(yōu)選氟原 子。
[0075] S卩，在通式⑴中，作為R5,特別優(yōu)選氫原子、甲氧基、乙氧基、氟原子、羥基、與R6- 同形成的亞甲二氧基或與R6-同形成的異亞丙二氧基。
[0076] 在通式⑴中，作為R6,可以列舉氫原子、低級烷氧基、與R5 -同形成的亞甲二氧基 和與R5-同形成的異亞丙二氧基，特別優(yōu)選氫原子、與R5 -同形成的亞甲二氧基、與R5- 同形成的異亞丙二氧基或下面的官能團(tuán)。
[0077] 作為該低級烷氧基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷氧基，具體可以列舉甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基。
[0078] S卩，在通式⑴中，作為R6,特別優(yōu)選氫原子、甲氧基、乙氧基、與R5-同形成的亞 甲二氧基或與R5-同形成的異亞丙二氧基。
[0079] 在通式⑴中，作為R7,可以列舉氫原子、低級烷基，特別優(yōu)選氫原子或下面的官能 團(tuán)。
[0080] 作為該低級烷基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷基，具體可以列舉甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基等，特別優(yōu)選甲基。
[0081] 即，在通式⑴中，作為R7,特別優(yōu)選氫原子或甲基。
[0082] 在通式（1)中，作為R8,可以列舉氫原子、羥基、氨基、低級烷基羰基氧基，特別優(yōu)選 氫原子、羥基、氨基或下面的官能團(tuán)。
[0083] 作為該低級烷基羰基氧基，可以列舉碳原子數(shù)1~6的烷基羰基氧基，具體可以列 舉乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等，特別優(yōu)選乙酰氧基。
[0084] S卩，在通式（1)中，作為R8,特別優(yōu)選氫原子、羥基、氨基或乙酰氧基。
[0085] 更優(yōu)選通式（1)中R1為氫原子、R2為羥基、R3為氫原子、R4為氫原子、R5為甲氧基、 R6為甲氧基、R7為氫原子、R8為氫原子的化合物。
[0086] 在本發(fā)明中，上述式（1)的化合物具有2個（R7和R8取代的碳原子）立體中心。 由于這些立體中心可以為R型、S型的任一種立體構(gòu)型，所以可以存在4種立體異構(gòu)體。但 是，所有的立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的各種組合的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0087] 作為異構(gòu)體，可以列舉例如（R7=S、Rs=S-體）、（R7=R、Rs=R-體）、（R7 = S、r8=R 一體）、（R7=R、R8=S 一體），從強(qiáng)烈抑制NFKB、且不引發(fā)不希望的副作用的角 度出發(fā)，特別優(yōu)選（R7=S、Rs=S-體）。
[0088] 在本發(fā)明中，從強(qiáng)烈抑制NFkB、且不引發(fā)不希望的副作用的角度出發(fā)，更優(yōu)選下 述式（2)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0089]
[0090] [式中，1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、1?7和1?8與上述相同。]
[0091] 并且，當(dāng)式（1)所示的化合物具有式（2)所示的立體結(jié)構(gòu)時，從強(qiáng)烈抑制NFkB、不 引發(fā)不希望的副作用的角度出發(fā)，優(yōu)選R8為氫原子。
[0092] 在本發(fā)明中，作為特別優(yōu)選的具體例子，可以列舉選自下列物質(zhì)的化合物或其 鹽：
[0093] (12aS，13S)-5, 6, 7-三甲氧基-9, 10, 11，12, 12a，13-六氫-9a_氮雜-環(huán)戊二烯并
[b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0094] (12aR，13R)-5, 6, 7-三甲氧基-9, 10, 11，12, 12a，13-六氫-9a_氮雜-環(huán)戊二烯并
[b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0095] (12aS，13S)_9, 10, 11，12, 12a，13-六氫-9a_ 氮雜-環(huán)戊二烯并[b]_9, 10-苯并 菲-3, 13-二醇；
[0096] (12aS，13S)-6-氟-9, 10, 11，12, 12a，13-六氫-9a_ 氮雜-環(huán)戊二烯并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0097] 乙酸（12aS, 13S)-3_ 羥基 _6, 7-二甲氧基-9，10，11，12，12a, 13_ 六氛-9a-氣 雜-環(huán)戊二烯并[b] -9, 10-苯并菲-13-基酯；
[0098] 6, 7-一甲氧基-12a-甲基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0099] (S) -13-氛基 _6, 7_ 二甲氧基 _9, 10, 11，12, 12a，13-六氣 _9a_ 氣雜-環(huán)戊二稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0100] (12aS，13S) -6, 7-亞甲 二氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊_?稀并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0101 ] (12aS，13S) -6, 7-異亞丙二氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊二稀 并[b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0102] (12aS，13S) _6, 7- 二乙氧基-9，10，11，12，12a，13_ 八氣-9a-氣雜-環(huán)戊_?稀并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0103] (S)-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0104] (R)-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0105] (S) -6, 7-亞甲一氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0106] (S)-6, 7-一乙氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0107] (12aS，13S)-2,3-二甲氧基-9, 10, 11，12, 12a，13-六氫-9a-氮雜-環(huán)戊二烯并 [b]-9, 10-苯并菲-6, 13-二醇；
[0108](S)-2-氣-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0109] (S)-4-氣-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0110](S) -2, 4- 一氣-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一稀 并[b]-9, 10-苯并菲-3-醇；
[0111] (S)_4_ 氣 _6, 7_ 二甲氧基 _9, 10, 11，12, 12a，13-六氣 _9a_ 氣雜-環(huán)戊二稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0112] (S)_2_ 氣 _6, 7_ 二甲氧基 _9, 10, 11，12, 12a，13-六氣 _9a_ 氣雜-環(huán)戊二稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0113] (S)-6, 7-一甲氧基-2, 4- 一甲基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣雜-環(huán)戊一 稀并[b]-9, 10-苯并菲_3_醇
[0114] 在本發(fā)明中，作為通式（1)或（2)所示的化合物的鹽，只要是藥學(xué)上可接受的鹽即 可，例如，可以列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、焦硫酸鹽、偏磷酸 鹽等無機(jī)酸鹽；檸檬酸鹽、草酸鹽、安息香酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富 馬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、戊二酸鹽、檸檬酸鹽、磺酸鹽（例如，甲磺酸鹽、對甲 苯磺酸鹽、萘磺酸鹽）等有機(jī)酸鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等金屬鹽等。
[0115] 本發(fā)明的化合物，例如可以按照下述反應(yīng)式制造（列舉通式（1)或（2)中的R7 = H、Rs=OH的化合物（化合物j)，R7=Rs=H的化合物（化合物1))。
[0116]
[0117] (式中，R1~R6表示與上述相同的基團(tuán)，或者在存在參與反應(yīng)的官能團(tuán)時也可以被 適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。）
[0118]S卩，使苯甲醛與苯乙腈反應(yīng)，得到化合物（a)，使該化合物成環(huán)，得到化合物（b)， 接著通過氰基的還原得到醛（c)。通過羰基的還原得到醇（d)，通過溴化得到（e)。使（e)與 谷氨酸酯反應(yīng)，接著通過環(huán)化得到（f)。將（f)水解得到（g)，通過分子內(nèi)?；玫剑╤)。通 過羰基的還原得到（i)，接著通過內(nèi)酰胺的還原得到R8上具有羥基的菲駢吲哚里西定（j)。 通過還原除去化合物（i)的RS的羥基，得到（k)，接著通過內(nèi)酰胺的還原得到R8為氫原子 的菲駢吲哚里西定（1)。
[0119] 苯甲醛與苯乙腈的反應(yīng)，優(yōu)選在堿的存在下、在醇中進(jìn)行。這里，作為堿的具體例 子，可以列舉甲醇鈉、乙醇鈉等。
[0120] 化合物（a)的環(huán)化，優(yōu)選在碘、環(huán)氧丙烷的存在下，通過光照射而進(jìn)行。另外，也可 以利用使用釩（V)或鉈（III)進(jìn)行處理的環(huán)化反應(yīng)。
[0121] 化合物（b)的還原，優(yōu)選通過與二異丁基氫化鋁反應(yīng)而進(jìn)行。另外，化合物（c)的 還原優(yōu)選通過與硼氫化鈉反應(yīng)進(jìn)行。
[0122] 化合物（d)的溴化，優(yōu)選在三乙胺存在下，通過與三溴化磷反應(yīng)進(jìn)行。還可以在三 苯基膦的存在下，與四溴化碳反應(yīng)。
[0123] 化合物（e)與L-谷氨酸二異丙酯的氨基化-內(nèi)酰胺化，優(yōu)選在碳酸鉀等堿的存在 下、在二甲基甲酰胺等溶劑中進(jìn)行，使得到的氨基化物在甲醇等醇中與乙酸等酸反應(yīng)。這 里，在使用D-谷氨酸二異丙酯時，得到對應(yīng)的鏡像異構(gòu)體。
[0124] 化合物（f)的水解，優(yōu)選在甲醇等溶劑中，使用堿進(jìn)行。這里，作為堿的具體例子， 可以列舉氫氧化鉀、氫氧化鈉等。
[0125] 化合物（g)的分子內(nèi)弗瑞德-克萊福特（Friedel-Crafts)反應(yīng)，優(yōu)選在二氯甲燒 等的溶劑中，利用草酰氯在體系中生成酰氯化物，接著利用劉易斯酸處理進(jìn)行。這里，作為 劉易斯酸的具體例子，可以列舉氯化錫、氯化鋁等。
[0126] 化合物（h)的還原，優(yōu)選使用硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰等還原劑進(jìn)行。為了進(jìn) 行立體選擇性的還原，優(yōu)選使用三仲丁基硼氫化鋰等還原劑進(jìn)行。
[0127] 化合物⑴的內(nèi)酰胺的還原，優(yōu)選使用甲硼燒、氫化鋁鋰等還原劑進(jìn)行。
[0128] 化合物（i)的羥基的還原，優(yōu)選通過酸和還原劑的組合進(jìn)行。作為酸，優(yōu)選三氟乙 酸、三氟化硼-二乙基醚配位化合物等。作為還原劑，優(yōu)選三乙基硅烷。
[0129] 化合物（k)的內(nèi)酰胺的還原，優(yōu)選使用甲硼燒、氫化鋁鋰等還原劑進(jìn)行。
[0130] 式（1)所示的化合物或其鹽，如下述實施例所示，具有優(yōu)異的NFkB抑制作用、抗 腫瘤作用和抗炎癥作用。
[0131] 因此，本發(fā)明的化合物或其鹽，作為藥品、NFkB抑制劑、抗癌劑（癌細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn) 移）、抗癌劑耐藥性、炎癥性疾?。L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎、支氣管哮喘、 干癬、炎癥性腸疾病等）、心血管系統(tǒng)疾?。ㄈ毖约膊?、PTCA(percutaneoustransluminal coronaryangioplasty:經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)）后的血管再狹窄等）、肺纖維化、糖尿病、自 身免疫性疾病、病毒性疾病、阿爾茨海默氏病、敗血癥和代謝綜合癥等NFkB亢進(jìn)性疾病的 預(yù)防、治療劑非常有用。
[0132] 在本發(fā)明中，"NFkB抑制劑"只要是對NFkB具有抑制作用，沒有特別限定，具 體而言，優(yōu)選通過下述實施例2的方法所求出的對于NFkB活性的抑制作用的IC5。值在 2000ng/mL以下的物質(zhì)，更優(yōu)選在500ng/mL以下的物質(zhì)，特別優(yōu)選在100ng/mL以下的物質(zhì)。
[0133] 另外，優(yōu)選通過下述實施例3的方法所求出的對于癌細(xì)胞增殖的抑制作用的IC5。 值在2000ng/mL以下的物質(zhì)，更優(yōu)選在500ng/mL以下的物質(zhì)，特別優(yōu)選在100ng/mL以下的 物質(zhì)。
[0134] 式（1)所示的化合物或其鹽作為藥品使用時，該化合物或其鹽可以單獨使用1種， 或者也可以多種組合使用。另外，還可以與治療上有利的其他化合物并用，該其他化合物的 作用機(jī)理可以與本發(fā)明的化合物相同，也可以不同。
[0135] 將本發(fā)明的化合物作為藥品使用時，可以以任意的給藥形態(tài)給藥。例如，可以列舉 片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖衣劑、丸劑、微粒劑、散劑、粉劑、緩釋性制劑、懸濁液、乳化劑、糖漿 劑、乳劑、凍干劑、液劑和芳香劑等口服劑，靜脈內(nèi)注射用、肌肉內(nèi)注射用、皮下注射用或點 滴注射用等注射劑、涂布劑或膠粘劑等的外用劑、栓劑、輸液、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、經(jīng)鼻、吸入和推 注等的非口服劑。
[0136] 另外，作為醫(yī)藥品使用的情況下的制劑，可以由一般方法制造，本發(fā)明的式（1)所 示的化合物或其鹽可以單獨使用，也可以與藥學(xué)上可接受的載體組合使用。作為該藥學(xué)上 可接受的載體，可以列舉例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、流動性促進(jìn)劑、 矯味劑、著色劑、香料、稀釋劑、殺菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、 助吸收劑、抗氧化劑、紫外線吸收劑、潤濕劑、增稠劑、光亮劑、活性增強(qiáng)劑、消炎劑、等滲劑、 止痛劑、矯臭劑等。
[0137] 作為粘合劑，可以列舉例如淀粉、糊精、阿拉伯膠粉、明膠、羥丙基淀粉、甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二 醇（macrogo1)。
[0138] 作為崩解劑，可以列舉例如淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、 羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素。
[0139] 作為表面活性劑，可以列舉例如十二烷基硫酸鈉、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚 山梨酸酯80。
[0140] 作為潤滑劑，可以列舉例如滑石、蠟類、氫化植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣、硬脂酸鋁、聚乙二醇。
[0141] 作為流動性促進(jìn)劑，可以列舉例如輕質(zhì)硅酸酐、干燥氫氧化鋁凝膠、合成硅酸鋁、 娃酸鎂。
[0142] 作為稀釋劑，可以列舉例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液、橄欖油、芝 麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇。
[0143] 另外，當(dāng)將式（1)所示的化合物或其鹽作為有效成分的藥品進(jìn)行全身給藥時，作 為給藥形態(tài)，優(yōu)選注射劑或口服劑，作為注射劑特別優(yōu)選靜脈內(nèi)注射。此時，可以使用皮下、 肌肉內(nèi)或腹腔內(nèi)這樣的其他注射途徑，使用膽汁酸鹽或腎上腺酸或其他的表面活性劑這樣 的滲透劑進(jìn)行經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥。這些醫(yī)藥組合物的給藥可以是局部的，也可以是以膏