2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及羧酸酯的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化合物是重要的醫(yī)藥工業(yè)中間體，比如2-甲基丙二酸二甲 酯是醫(yī)藥麝香酮的重要中間體。
[0003] 目前制備2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化合物的主要方法主要有：（1) "碘甲烷"法 (Hosokawa, Takahiro 等，Journal of Organic Chemistry, 1995，60，6159)，即以丙二 酸酯為原料，在甲醇鈉作用下和碘甲烷反應(yīng)制備。由于碘甲烷是高活性甲基化試劑，因此該 反應(yīng)很難控制在一甲基化產(chǎn)物，生成大量二甲基化副產(chǎn)物。（2)"2_氯丙酸"法（Franchimont 等，Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1889，8，285)，即以 2_ 氯丙酸為 原料，堿化后，和氰化鈉反應(yīng)生成2-氰基丙酸鈉，最后酯化制備。由于加氰反應(yīng)是仲位鹵素 取代，容易發(fā)生消除反應(yīng)生成丙烯酸。（3) "草酸二乙酯"法（Borat，A. H.等。有機(jī)合成 第2版，北京：科學(xué)出版社，1964,188)，即以丙酸乙酯為原料，在乙醇鈉作用下與草酸二乙 酯發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)脫羰基而得到。前兩種方法不僅造成了原料的浪費(fèi)，生成大量副產(chǎn)物， 也增加分離提純難度，而第三種方法存在原料成本較高，產(chǎn)品分離困難等不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化合物的合成方法， 方法獨(dú)特，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過(guò)程基本不存在副產(chǎn)物，收率高，所用原料廣泛，也可用乙醛 為原料；適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化 合物的合成方法，包括以下步驟： C、 磺酸2-氰基乙酯IV與氰化物在溶劑和催化劑作用下反應(yīng)，得到2-甲基丙二腈V，反 應(yīng)方程式為：
D、 2-甲基丙二腈V與ROH在溶劑和濃硫酸作用下反應(yīng)，得到產(chǎn)品2-甲基丙二酸二酯類(lèi) 化合物I，反應(yīng)方程式為：
其中，MCN為氰化物，M為Na或K ; R1為烷基、三氟甲基或芳基； ROH為烷基醇、烯基醇或含氟基團(tuán)的醇；或者，為芐醇，或?yàn)橥榛?、鹵素或硝基取代的芐 醇；或者，為苯酚，或?yàn)楹蠧l~C5的烷基、鹵素或硝基取代的苯酚。
[0006] 優(yōu)選的，在步驟C的前面還包括步驟B : B、2-羥基丙腈III與R1SO2Cl在溶劑和催化劑作用下反應(yīng)，得到磺酸2-氰基乙酯IV，反 應(yīng)方程式為：
其中，R1SO2Cl為烷基磺酰氯、三氟甲磺酰氯或芳基磺酰氯。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選的，在步驟B的前面還包括步驟A : A、乙醛II與氫氰酸或氰化物在催化劑作用下反應(yīng)，得到2-羥基丙腈III，反應(yīng)方程式 為：
其中，MCN為氰化物，M為Na或K。
[0008] 優(yōu)選的，步驟C、2-甲基丙二腈V的合成中：所用催化劑為四丁基溴化銨、四丁基 碘化銨或四丁基氫氧化銨；所用溶劑為乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟C、2-甲基丙二腈V的合成中：磺酸2-氰基乙酯IV :氰化物 的用量摩爾比為I : I. 〇~2. 0,催化劑用量為磺酸2-氰基乙酯IV質(zhì)量的3~6% ;將磺酸 2_氰基乙酯IV、氰化物和催化劑置于溶劑中，控制溫度在30~90°C，反應(yīng)12~24h ;再將 反應(yīng)液加入水中，用萃取劑萃取，干燥后，過(guò)濾濃縮即得到2-甲基丙二腈V ;所述萃取劑為 甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
[0010] 優(yōu)選的，步驟D、2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化合物I的合成中：所用溶劑為乙腈、四氫 呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯乙烷或乙酸乙酯；2-甲基丙二腈 V :R0H:濃硫酸的用量摩爾比為1 : 2.0~2. 5: 2.0~3.0;將2-甲基丙二腈V、ROH置 于溶劑中，滴加濃硫酸，控制溫度在60~120 °C，反應(yīng)5~15 h ;將反應(yīng)液導(dǎo)入水中，水相用 萃取劑萃取，最后干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾即得到產(chǎn)品2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化合物I ;所述萃 取劑為甲苯、二氯甲燒、二氯乙烷或乙酸乙酯。
[0011] 優(yōu)選的，R1為Cl~C2的烷基；或者，R1為三氟甲基；或者，R 1為苯基，或?yàn)楹屑?基、鹵素或硝基取代的苯基。
[0012] 優(yōu)選的，步驟B、磺酸2-氰基乙酯IV的合成中：所用溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、甲 苯、四氫呋喃或二氧六環(huán)；所用催化劑為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，其中所述有機(jī)堿為三乙胺、二異 丙基乙基胺或吡啶，無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；2-羥基丙腈III =R1SO2Cl:催化劑 的用量摩爾比為I: I. 〇~1. 5:1~2. 0 ;將2-羥基丙腈III和催化劑混合并溶解在溶劑中， 控制溫度在O~20°C，緩慢滴加 R1SO2Cl,使反應(yīng)在O~25°C進(jìn)行16~24h，得到磺酸2-氰 基乙酯IV。
[0013] 優(yōu)選的，步驟A、2-羥基丙腈III的合成中：當(dāng)乙醛II與氫氰酸反應(yīng)時(shí)，所用催化劑 為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，其中所述有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，無(wú)機(jī)堿為氫氧化 鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；乙醛II :氫氰酸的用量摩爾比為I : I. 〇~2. 0 ;加入所述催化劑控 制PH值在2~9,反應(yīng)溫度在0~25°C，反應(yīng)1~4h，得到2-羥基丙腈III。
[0014] 優(yōu)選的，步驟A、2-羥基丙腈III的合成中：當(dāng)乙醛II與氰化物反應(yīng)時(shí)，所用催化劑 為無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽的混合物，其中所述無(wú)機(jī)鹽為亞硫酸氫鉀或亞硫酸氫鈉；有機(jī)鹽為四丁 基溴化銨、四丁基碘化銨或四丁基氫氧化銨；乙醛II :氰化物：無(wú)機(jī)鹽：有機(jī)鹽的用量摩 爾比為1:1. 0~2. 0:L 0~2. 0:0· 03~0· 05 ;反應(yīng)溫度在10~30°C，反應(yīng)2~4h，得到 2-羥基丙腈III。
[0015] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于： (1)本發(fā)明提供了一種2-甲基丙二酸二酯類(lèi)化合物的合成新方法，該方法獨(dú)特，反應(yīng) 條件溫和，反應(yīng)過(guò)程基本不存在副產(chǎn)物，收率高，所用原料廣泛，也可用乙醛為原料；適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0016] (2)本發(fā)明所用原料均可以從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)； (3)本發(fā)明后處理簡(jiǎn)單，后處理沒(méi)有用到毒性較大的溶劑和試劑，符合環(huán)保要求。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明保護(hù)范圍不限于實(shí)施例，本領(lǐng)域 技術(shù)人員在權(quán)利要求限定的范圍內(nèi)做出任何改動(dòng)也屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0018] 實(shí)施例1 A、2-羥基丙腈的合成：
向四口瓶中加入乙醛（44.05 g，l mol)，降溫至0~10°C，然后滴加氫氰酸（32.43 g， I. 2mol )，攪拌反應(yīng)，滴加三乙胺使pH控制在2~3,保溫反應(yīng)1-2h。反應(yīng)體系在真空條件下 使游離HCN從反應(yīng)液中逸出，30%的NaOH溶液尾氣吸收。脫HCN完畢得到2-羥基丙腈70. 75 g，收率 99. 54%，1H NMR (300MHz, CDCl3) :1· 56 ~1. 60 (m, 3H, CH3)，4. 43 ~4. 49 (m, H, CH)。
[0019] B、甲磺酸2-氰基乙酯的合成：
向四口瓶中加入2-羥基丙腈（7L08 g，l mol)、三乙胺（10L19 g，l mol)和100 mL 二氯甲燒，降溫至0~l〇°C，再緩慢滴加甲磺酰氯（114. 55 g，l mol)，滴畢在20~25°C反 應(yīng)24 h。加入飽和碳酸鈉溶液30mL潤(rùn)洗反應(yīng)液，在用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后真空脫除 溶劑得到甲磺酸2-氰基乙酯144. 37 g，m.p. 43~44°C，收率：96. 78%，1H NMR (300 MHz, CDCl3) :1.75 (d, J = 6. 5 Hz, 3H, CH3), 3.13 (s, 3H, CH3SO2), 5.30 (q, J = 6.5 Hz, 1H，CH)〇
[0020] C、2_甲基丙二腈的合成：
向四口瓶中加入甲磺酸2-氰基乙酯（149. 17 g，I mol)、氰化鈉（49. 01 g，I mol)、四 丁基溴化銨（8.90 g)和150 mL N，N-二甲基甲酰胺，升溫至30~40°C反應(yīng)4 h，再升溫 至80~90°C反應(yīng)16h。加入水300 mL，分液后用二氯甲燒萃取（40mLX3)，用無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾后真空脫除溶劑得到2-甲基丙二腈76. 75 g，收率95. 83%，m. p. :32~34°C，1H NMR(300 MHz, CDCI3) :1.792 (d，J = 7.5 Hz, 3H，CH3), 3.791 (q，J = 7.5 Hz, 1H， CH) 〇
[0021] D、2-甲基丙二酸二甲酯的合成：
向四口瓶中加入2-甲基丙二腈（89.09 g，I mol)、甲醇（64 08 g，2 mol)和150 mL甲 苯，緩慢滴加濃硫酸（200. 00 g，2 mol)。滴加完畢后升溫到110~120°C反應(yīng)9~10 h。 加入水60 mL，分液后用甲苯萃?。?0 mLX3)，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后真空脫除溶劑得 至丨J 2-甲基丙二酸二甲酯 138. 53 g，沸點(diǎn)：68 ~70°C(10 mmHg)，收率：94· 79%, 1H NMR (300 MHz，CDCI3) :1.43 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 3.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H, CH3) 〇
[0022] 實(shí)施例2 Α、2-羥基丙腈的合成： 向四口瓶中加入乙醛（44. 05 g，l mol)，降溫至0~10°C，然后滴加氫氰酸（54. 06,2. 0 mol )，攪拌反應(yīng)，滴加50%氫氧化鈉溶液使pH控制在8~9,保溫反應(yīng)3-4h。反應(yīng)體系在真 空條件下使游離HCN從反應(yīng)液中逸出，30%的NaOH溶液尾氣吸收。脫HCN完畢得到2-羥基 丙腈 70. 60 g，收率 99. 32%。
[0023] B、三氟甲磺酸2-氰基乙酯的合成：
向四口瓶中加入2-羥基丙腈（71.088，1!11〇1)、碳酸鉀（276.42 8,2 111〇1)和150 1^ 二氯乙烷，降溫至0~l〇°C，再緩慢滴加三氟甲磺酰氯（219. 08 g，I. 3 mol)，滴畢在20~ 25°C反應(yīng)20 h。過(guò)濾除鹽后，再加入飽和碳酸鈉溶液80 mL潤(rùn)洗反應(yīng)液，在用無(wú)水硫酸鎂干 燥，過(guò)濾后真空脫除溶劑得到三氟甲磺酸2-氰基乙酯191. 22 g、收率94. 13%、4 NMR (300 MHz, CDCl3) :1.83 (d，J= 6.9 Hz, 3 H，CH3), 5.4