動態(tài)動力學(xué)拆分制備(s)-1-氨基茚滿的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆 分制備（S)-I-氨基茚滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (S)-I-氨基茚滿及其鹽酸鹽是一類非常重要的醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的1-氨基茚 滿的拆分制備報(bào)道中，大多數(shù)都是關(guān)于如何制備（R)-I-氨基茚滿的，耐如何制備得到光學(xué) (S)-I-氨基茚滿則鮮有報(bào)道。通過研究文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，利用動力學(xué)及動態(tài)動力學(xué)拆分制備R構(gòu)型產(chǎn)物較易實(shí)現(xiàn)，而如何通過動力學(xué)及動態(tài)動力學(xué)拆分制備S型產(chǎn)物，對于任何產(chǎn)品來 說都是一個技術(shù)難題。如何利用動態(tài)動力學(xué)拆分的方法簡單方便的制備（S)-I-氨基茚滿 成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為解決上述問題，本發(fā)明利用褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催化劑，KT-02為消旋 催化劑，成功實(shí)現(xiàn)高收率、高選擇性的動態(tài)動力學(xué)拆分1-氨基茚滿制備（S)-I-氨基茚滿。
[0004] 本發(fā)明動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S) -1-氨基茚滿的具體操作如下：以1-氨基茚滿為 原料，在高壓釜中按一定比例加入溶劑、褶皺念珠菌脂肪酶、酰基供體L-(+)_0-乙?；?桃酸、消旋催化劑KT-02,通入氫氣并升溫進(jìn)行反應(yīng)，一定時間后1-氨基茚滿可完全轉(zhuǎn)化為
[5] -I-氨基茚滿的乙?；衔铮灰阴；衔锛兓蠼?jīng)酸水解得（S)-I-氨基茚滿鹽， 再將（S)-I-氨基茚滿鹽進(jìn)行堿化、萃取、干燥、濃縮等操作即可得到光學(xué)純的（S)-I-氨基 茚滿，最終產(chǎn)品純度可達(dá)99%以上。在上述操作中，所用的溶劑為甲苯，其體積數(shù)為1-氨 基茚滿質(zhì)量數(shù)的10-20倍；?；w為L-(+)-0-乙?；馓宜幔渑c1-氨基茚滿的投料 比為摩爾比1:1~2. 0 ;酶為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚滿質(zhì)量的 1%-10% ;消旋催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚滿質(zhì)量的5%-20% ;氫氣的壓 力為I. 0-2.OMPa，反應(yīng)溫度為45-70°C。
[0005] 本發(fā)明利用常見的原料成功實(shí)現(xiàn)了用動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿， 同時還具備操作簡單、消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點(diǎn)。在 (5) -1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
[0006] 具體實(shí)施方法： 實(shí)施例1 1、1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚滿，115. 9gL-(+)-0-乙酰 基扁桃酸，4g褶皺念珠菌脂肪酶和6gKT-02,密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然 后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 0MP，開啟攪拌，并升溫至55°C進(jìn)行反應(yīng)；20小時后，取樣 檢測，1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為（S)-I-氨基茚滿的乙?；衔?；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行 濃縮，柱層析，得純（S)-1-氨基茚滿的乙酰基化合物81. 9g，收率為93. 5%。
[0007] 2、酸解獲得（S)-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的（S)-I-氨基茚滿的乙?；衔?7. 6g加入到1000 ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)8小時后，點(diǎn)板檢測 (S)-1-氨基茚滿的乙?；衔锿耆獾茫⊿)-1-氨基茚滿鹽酸鹽。
[0008] 3、喊化獲得（S)-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測溶液PH值至 13,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲燒，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯甲 烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得（S)-I-氨基 茚滿60. 6g，收率為91. 2%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 8%。
[0009] 實(shí)施例2 1、1_氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚滿，144. 9gL-(+)-0-乙酰 基扁桃酸，5g褶皺念珠菌脂肪酶和IOgKT-02,密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然 后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 5MP，開啟攪拌，并升溫至65°C進(jìn)行反應(yīng)；16小時后，取樣 檢測，1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為（S)-I-氨基茚滿的乙?；衔?；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行 濃縮，柱層析，得純（S) -1-氨基茚滿的乙酰基化合物80. 5g，收率為92. 0%。
[0010] 2、酸解獲得（S)-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的（S)-I-氨基茚滿的乙?；衔?7. 6g加入到1000 ml的乙醇和濃硫酸以體積比2:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)10小時后，點(diǎn)板檢測 (S) -1-氨基茚滿的乙?；衔锿耆獾茫⊿) -1-氨基茚滿硫酸鹽。
[0011] 3、喊化獲得（S)-1-氨基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測溶液PH值至13， 停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃 取3次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得（S)-I-氨基茚滿 59. 6g，收率為89. 6%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿其特征在于：以1-氨基茚滿為原料，在高壓 釜中按一定比例加入溶劑、褶皺念珠菌脂肪酶、?；wL-(+)-0-乙?；馓宜?、消旋催 化劑KT-02,通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，一定時間后1-氨基茚滿可完全轉(zhuǎn)化為（S)-I-氨基茚滿的 乙?；衔?，乙?；衔锛兓蠼?jīng)酸水解得（S)-I-氨基茚滿鹽，再將（S)-I-氨基茚滿 鹽進(jìn)彳丁喊化、萃取、干燥、濃縮等操作得到光學(xué)純的（S)-1-氛基諱滿，最終廣品ee值>99% ; 根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿其特征在于權(quán)利要求1 中所述的溶劑為甲苯，其體積數(shù)為1-氨基茚滿質(zhì)量數(shù)的5-20倍。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿其特征在于權(quán)利要 求1中所述的?；w為L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，其與1-氨基茚滿的投料比為摩爾比 1:1~2. 0〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿其特征在于權(quán)利要求1 中所述的酶為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚滿質(zhì)量的1%_1〇%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿其特征在于權(quán)利要求1 中所述的消旋催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚滿質(zhì)量的5%-20%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿其特征在于權(quán)利要求1 中所述通入氫氣的壓力為1. 0-2. OMPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，動態(tài)動力學(xué)拆分制備（S)-I-氨基茚滿其特征在于權(quán)利要求1 中所述反應(yīng)溫度為45-70 °C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種光學(xué)純(S)-1-氨基茚滿的制備方法。本發(fā)明以1-氨基茚滿為原料，在高壓釜中按一定比例加入溶劑、褶皺念珠菌脂肪酶、酰基供體L-(+)-O-乙?；馓宜?、消旋催化劑KT-02，并通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)一定時間后，1-氨基茚滿可完全轉(zhuǎn)化為(S)-1-氨基茚滿的乙?；衔?。產(chǎn)物純化后經(jīng)酸水解和堿游離操作得(S)-1-氨基茚滿，且最終產(chǎn)品ee值>99%。本發(fā)明具備操作簡單、消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點(diǎn)。在(S)-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
【IPC分類】C07B57/00, C07C211/42, C07C209/62
【公開號】CN105061218
【申請?zhí)枴緾N201510495064
【發(fā)明人】陳永軍
【申請人】陳永軍
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年8月13日