一種選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮 合反應(yīng)產(chǎn)物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-(4-硝基苯基）-3_苯基丙腈及其類似物是一類重要的醫(yī)藥中間體，分子中的腈 基可以很容易的轉(zhuǎn)換成其它官能團(tuán)，如羧酸、氨基、酮等，硝基也可以很容易轉(zhuǎn)換成氨基。所 以，這類化合物的制備具有很重要的實(shí)用價(jià)值。目前直接制備該類化合物的方法主要有兩 種：一是通過(guò)二氫吡啶酯就地選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛的Knoevenagel產(chǎn)物。但是， 該方法需要利用有機(jī)溶劑醇或二甲基亞砜為溶劑、脯氨酸作為催化劑。二是以水為溶劑，不 需要添加任何催化劑，以4-硝基苯乙腈和醛的Knoevenagel產(chǎn)物為底物，利用二氫吡啶酯 進(jìn)行選擇性還原。但是，該方法不能直接以4-硝基苯乙腈和醛為底物一鍋法制備。另外， 一些常用的氫源，例如H 2、NaBH4、NaBH3CN、醇、二亞胺、PhSiH3等也可應(yīng)用于雙鍵的還原，但 以這些物質(zhì)作為氫源的還原反應(yīng)具有反應(yīng)條件苛刻、化學(xué)選擇性低、需要昂貴的催化劑等 缺點(diǎn)。最近，輔酶NADH的類似物二氫吡啶酯作為一類新的氫源受到重視，相對(duì)于傳統(tǒng)的氫 源，它具有無(wú)毒、反應(yīng)條件溫和、化學(xué)選擇性高等優(yōu)點(diǎn)。
[0003] 到目前為止，直接以4-硝基苯乙腈和醛為底物，通過(guò)二氫吡啶酯為氫源在水中制 備2_ (4_硝基苯基）_3_苯基丙臆及其類似物還未見(jiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的方 法，旨在解決目前缺少直接以4-硝基苯乙腈和醛為底物，通過(guò)二氫吡啶酯為氫源在水中制 備2-(4-硝基苯基）_3_苯基丙臆及其類似物的問(wèn)題。
[0005] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的方法， 所述選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的方法包括以下步驟：
[0006] 首先將4-硝基苯乙腈，醛，碳酸鉀和二氫吡啶酯加入2mL水中，醛，4-硝基苯乙腈 和二氫吡啶酯的摩爾比為I :1. 2 :1. 2,醛和碳酸鉀的摩爾比為1 :0. 2~1:2，，加熱升溫至 60-KKTC，并于該溫度下攪拌反應(yīng)12-24h ;
[0007] 其次向所得的溶液中以體積比2:5的比例加入有機(jī)溶劑萃取至少三次；
[0008] 再次將所得產(chǎn)物有機(jī)層合并，干燥，減壓蒸餾，然后柱層析，即得還原產(chǎn)物 2_ (4_硝基苯基）_3_芳基丙臆。
[0009] 進(jìn)一步，所述醛的結(jié)構(gòu)通式為：
[0010]
[0011]其中所述 Rl 包括-Ph，-4-CH3Ph，-4-CH30Ph，-4-FPh，-4-ClPh，-4-CNPh，-4-BrPh，- 2-N02Ph，-3-N02Ph，-4-N02Ph，反應(yīng)式如下：
[0013] 進(jìn)一步，所述反應(yīng)溶劑為水，所述萃取有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲 烷；所述干燥使用的干燥劑為硫酸鎂或硫酸鈉；所述減壓蒸餾于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中進(jìn)行；所述 柱層析使用的固定相為硅膠柱，流動(dòng)相由石油醚與乙酸乙酯按照體積比15:1~5:1配制。
[0014] 進(jìn)一步，所述選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的堿是碳酸鉀。碳酸鉀 和醛的比例是0.2 :1至2.0 :1。
[0015] 進(jìn)一步，所述選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的溫度為60-100度。
[0016] 進(jìn)一步，所述選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)時(shí)間為12-24小 時(shí)。
[0017] 本發(fā)明提供的選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的方法，以水為反應(yīng) 溶劑，解決了現(xiàn)有技術(shù)一使用有機(jī)溶劑不經(jīng)濟(jì)、不環(huán)保的問(wèn)題；一鍋法將Knoevenagel及還 原兩步反應(yīng)串聯(lián)起來(lái)，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，可以高效得到目標(biāo)產(chǎn)物。而且本發(fā)明以二氫吡啶酯 為氫源，相對(duì)于傳統(tǒng)的氫源，它具有無(wú)毒、反應(yīng)條件溫和、化學(xué)選擇性高等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例提供的選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的方法 流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明 進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于 限定本發(fā)明。
[0020] 本發(fā)明以水為溶劑，二氫吡啶酯為氫源，碳酸鉀為堿添加劑，一鍋法選擇性還原 4-硝基苯乙腈和醛的Knoevenagel產(chǎn)物；醛或酮在弱堿催化下，與具有活潑α -氫原子的 化合物縮合的反應(yīng)稱為Knoevenagel反應(yīng)。
[0021] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用原理作詳細(xì)的描述。
[0022] 如圖1所示，本發(fā)明實(shí)施例的選擇性還原4-硝基苯乙腈和醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物的方法 包括以下步驟：
[0023] SlOl :將4-硝基苯乙腈，醛，碳酸鉀和二氫吡啶酯加入2mL水中，醛，4-硝基苯乙 腈和二氫吡啶酯的摩爾比為I :1. 2 :1. 2,醛和碳酸鉀的摩爾比為1 :0. 2~1:2,加熱升溫至 60-KKTC，并于該溫度下攪拌反應(yīng)12-24h ;
[0024] S102 :向步驟SlOl所得的溶液中以體積比2:5的比例加入有機(jī)溶劑萃取至少三 次；
[0025] S103 :將步驟S102所得產(chǎn)物有機(jī)層合并，干燥，減壓蒸餾，然后柱層析，即得還原 產(chǎn)物。
[0026] 所述醛的結(jié)構(gòu)通式為式（I )
[0027]
[0028] 其中所述 Rl 包括-卩11，-4-〇^11，-4-〇130?11，-4-卩?11，-4-(：1?11，-4-〇陬11，-4-8迚11，- 2-N02Ph，-3-N02Ph，-4-N02Ph，其反應(yīng)式如下：
[0029]
[0030] 所述步驟SlOl于雞心瓶或圓底燒瓶中進(jìn)行，碳酸鉀的用量與4-硝基苯乙腈的摩 爾比例為0. 2 :1至2 :1 ;所反應(yīng)的溫度為60-100°C，并于該溫度下攪拌反應(yīng)12-24h。
[0031] 所述步驟S102中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
[0032] 所述步驟S103中，所述干燥使用的干燥劑為硫酸鎂或硫酸鈉；所述減壓蒸餾于旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中進(jìn)行；所述柱層析使用的固定相為硅膠柱，流動(dòng)相由石油醚與乙酸乙酯按照體 積比15:1~5:1配制。
[0033] 結(jié)合下面的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用原理做進(jìn)一步的描述：
[0034] 實(shí)施例1 :
[0036] 將酸 1 (苯甲酸，C7H6O) (21. 2mg，0· 2mmol)、4_ 硝基苯乙臆（38. 9mg，0· 24mmol)、二 氫P比啶酯（60. 7mg，0. 24mmol)、碳酸鉀（30. 8mg，0. 2mmol)和2mL水加入單口的25mL圓底燒 瓶中，升溫至100度，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，加入5mL乙酸乙酯萃?。ㄍ瑯臃椒ú僮魅危瑢?有機(jī)層合并，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，然后硅膠柱柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得產(chǎn)品42. 8mg，收率85 %，黃色固體。
[0037] 核磁氫譜"HNMR^OOMHz，CDC13) :3. 10(dd，J = 6. 72, 13. 62Hz，1H)，3. 19(dd，J =7. 68, 13. 68Hz, 1H), 4. 07(t, J = 7. 20Hz, 1H), 7. 01 (d, J = 5. 16Hz, 2H), 7. 22 (d, J = 5. 70Hz, 3H)，7. 32 (d, J = 8. 22Hz, 2H)，8. 13 (d, J = 8. 16Hz, 2H)。
[0038] 實(shí)施例2 :
[0039]
[0040] 將酸 I (苯甲酸，C7H6O) (21. 2mg，0· 2mmol)、4_ 硝基苯乙臆（38. 9mg，0· 24mmol)、二 氫P比啶酯（60. 7mg，0. 24mmol)、碳酸鉀（11. 0mg，0. 08mmol)和2mL水加入單口的25mL雞心 瓶中，升溫至100度，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，加入5mL乙酸乙酯萃?。ㄍ瑯臃椒ú僮魅危?，將 有機(jī)層合并，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，然后硅膠柱柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得產(chǎn)品41. 3mg，收率82%，黃色固體。
[0041] 實(shí)施例3:
[0043] 將酸 1 (苯甲酸，C7H6O) (21. 2mg，0· 2mmol)、4_ 硝基苯乙臆（38. 9mg，0· 24mmol)、二 氫P比啶酯（60. 7mg，0. 24mmol)、碳酸鉀（5. 5mg，0. 04mmol)和2mL水加入單口的25mL雞心 瓶中，升溫至100度，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，加入5mL乙酸乙酯萃?。ㄍ瑯臃椒ú僮魅危瑢?有機(jī)層合并，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，然后硅膠柱柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得產(chǎn)品40. 3mg，收率80%，黃色固體。
[0044] 實(shí)施例4 :
[0046] 將醛 1(苯甲醛，C7H6O) (21. 2mg，0. 2mmol)、4_ 硝基苯乙腈（38. 9mg，0. 24mmol)、二 氫P比啶酯（60. 7mg，0. 24mmol)、碳酸鉀（30. 8mg，0. 2mmol)和2mL水加入單口的25mL圓底 燒瓶中，升溫至60度，攪拌反應(yīng)24小時(shí)，加入5mL乙酸乙酯萃?。ㄍ瑯臃椒ú僮魅危?，將 有機(jī)層合并，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，然后硅膠柱柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得產(chǎn)品42. 3mg，收率84%，黃色固體。
[0047] 實(shí)施例5 :
[0048]
[0049] 將醛 2 (4-甲基苯甲醛，CsHs0, 24. Omg，0· 2mmol)、4_ 硝基苯乙腈（38. 9mg， 0· 24mmol)、二氛P比啶酯（60. 7mg，0· 24mmol)、碳酸鐘（30. 8mg，0· 2mmol)和 2mL 水加入單口 的25mL雞心瓶中，升溫至100度，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，加入5mL乙酸乙酯萃取（同樣方法操 作三次），將有機(jī)層合并，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾，然后硅膠柱柱層析（石油醚： 乙酸乙酯=10:1)，得產(chǎn)品43. 7mg，收率82%，白色固體。
[0050] 核磁氫譜"HNMRWOOMHZ, CDC13) : 2. 33 (s, 3H)，3. 12 (dd, J = 6. 96, 13. 74Hz, 1H), 3. 21 (dd, J = 6. 06, 13. 68Hz, 1H), 4. 12 (t, J = 7. 20Hz, 1H), 6. 96 (d, J = 7. 74Hz, 2H)，7· 09 (d, J = 7. 74Hz, 2H)，7· 40 (d, J = 8. 58Hz, 2H)，8· 20 (d, J = 8. 64Hz, 2H)。
[0051] 實(shí)施例6:
[0053] 將醛 3 (4-甲氧基苯甲醛，C8H8O2, 27. 2mg，0· 2mmol)、4-硝基苯乙腈（38. 9mg， 0· 24mmol)、二氛P比啶酯（60. 7mg，0· 24mmol)、碳酸鐘（30. 8mg，0· 2mmol)和 2mL 水加入單口 的25mL雞心瓶中，升溫至100度，攪拌反應(yīng)12小時(shí)