一種吲哚酮類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吲哚類化合物的合成方法，更特別涉及一種吲哚酮類化合物的合 成方法，屬于有機合成領域尤其是醫(yī)藥中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 吲哚酮是一種含氮芳香雜環(huán)化合物，其存在于各種天然化合物或藥物化合物之 中。而為了繼續(xù)進行修飾或后續(xù)反應，引入氟化基團是構建新型藥物、試劑的常用方法，例 如采用Togni試劑、TMSCF 3、CF3SO2Na等進行氟化基團的修飾吸引了廣大科研人員的興趣。
[0003] 正因為如此，吲哚酮類化合物的氟化修飾方法日益受到人們的普遍關注。
[0004] 目前，現有技術中已經開發(fā)了多種吲哚酮類化合物的合成方法，作為例舉性如下 所示：
[0005] Tang Xiao-Jun 等(aPhotoredox-Catalyzed Tandem Radical Cyclization of N-Arylacrylamides:General Methods To Construct Fluorinated 3, 3-Disubstituted 2-〇xindoles Using Fluoroalkylsulfonyl Chlorides"，Oganic Letters, 2014, 16, 4594-4597)報道了一種采用RfS02Cl作為氟化試劑用于構建氟取代的 吲哚酮的方法，其反應式如下：
[0006]
[0007] Fu Weijun 等（"Visible-Light-Mediated Radical Aryldifluoroacetylation of N-Arylacrylamides to give Difluoroacetylated Oxindoles"，Asian J.Org. Chem.，2014, 3, 1273-1276)報道了一種可見光催化的芳基氟化乙酰化反應，該方法簡單、有 效、條件溫和，其反應式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，現有技術中公開了多種吲哚酮類化合物的氟化方法。然而，現有技術采 用的氟化試劑價格較貴、來源不夠廣，并且往往采用稀有的貴金屬催化劑。因此，開發(fā)新型、 高效的合成方法是十分必要的。
[0010] 考慮到這些問題，本發(fā)明人通過大量的研究，在經過了充分的實驗探索之后，旨在 提出一種吲哚酮類化合物的合成方法，其通過催化試劑、助劑等的優(yōu)化選擇，以及反應物料 的使用，從而開辟了一種吲哚酮類化合物的新型合成方法，并大幅提高了反應收率，充分滿 足了化工、醫(yī)藥領域的廣泛需求。

【發(fā)明內容】

[0011] 為了尋求吲哚酮類化合物的合成方法，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付 出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術方案和內容涉及一種下式（III)所示吲哚酮類化合物的 合成方法，所述方法包括：室溫下，向有機溶劑中依次加入下式（I)化合物、下式（II)化合 物、催化劑、引發(fā)劑、堿和助劑，然后在70-90°C攪拌反應5-8小時，反應結束后經后處理，從 而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R1、私各自獨立地選自H或C fC6烷基；
[0015] R3為 C1-C6烷基；
[0016] Rf為C全氟烷基，例如可為CF3、C3F7、以 13或C8F17等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，所述C1-C6烷基的含義是 指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為硝酸鈰銨與三氟乙酸銀的混合物，其 中硝酸鈰銨與三氟乙酸銀的的摩爾比為1:1-2,例如可為1:1、1:1. 5或1:2。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述引發(fā)劑為偶氮二異庚腈。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、碳酸鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、1，4-二 氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、三異丙醇胺、四甲基乙二胺（TMEDA)、Ν，Ν'-二甲基乙二胺 (DMEDA)中的任何一種，最優(yōu)選為DMEDA。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI)與2-碘乙基 甲基醚的混合物，其中NFSI與2-碘乙基甲基醚的摩爾比為1:2。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為乙醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、聚 乙二醇200 (PEG-200)、DMS0 (二甲基亞砜）、甲苯、NMP (N-甲基吡咯烷酮）、苯、乙腈、苯甲腈 等中的任何一種，最優(yōu)選為EPG-200。
[0023] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 6-2,例如可為 1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的的比為摩爾比為 1:0.06-0. 12,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的硝酸鈰銨與三氟乙酸 銀的總摩爾用量的比為1:0. 06-0. 12,例如可為1:0. 06、1:0. 08、1:0. 1或1:0. 12。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與引發(fā)劑的摩爾比為1:1. 4-1. 8， 例如可為 1:1. 4、1:1. 6 或 1:1. 8。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:0. 5-0. 8,例如 可為 1:0. 5、1:0· 7 或 1:0. 8。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 2-0. 4,即 所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述助劑的N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI)與2-碘乙基 甲基醚的總摩爾用量的比為1:0. 2-0. 4,例如可為1:0. 2、1:0. 3或1:0. 4。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束后的后處理如下：反應結束后，過濾，濾液 中加入等體積的乙醚與水混合物，充分振蕩，然后靜置，分離出有機相，并用無水硫酸鎂干 燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物過200-300目硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮和石油醚混 合物作為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0030] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種吲哚酮類化合物的合成方法，所述方法通過合適催 化劑、引發(fā)劑、堿、助劑和有機溶劑的選擇，從而使得該反應體系具有良好的反應效果，可以 高產率得到目的產物，滿足了工業(yè)生產的需求，具有廣泛的市場前景。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0032] 實施例1
[0034] 室溫下，向適量有機溶劑PEG-200中依次加入IOOmmol上式⑴化合物、160mmol 上式（Π )化合物、6mmol催化劑（為3mmol硝酸鋪銨與3mmol三氟乙酸銀的混合物）、 HOmmol引發(fā)劑偶氮二異庚腈、50mmol堿DMEDA和21mmol助劑（為7mmol N-氟代雙苯磺 酰胺（NFSI)與Hmmol 2-碘乙基甲基醚的混合物），然后在70°C下攪拌反應8小時。
[0035] 反應結束后，過濾，濾液中加入等體積的乙醚與水混合物，充分振蕩，然后靜置，分 離出有機相，并用無水硫酸鎂干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物過200-300目硅膠柱色譜， 以體積比1:2的丙酮和石油醚混合物作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物（其中Me為 甲基），產率為96.9%。
[0036] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ 7. 31-7. 22(m, 2H), 6. 76(d, J = 8. 4Hz, 1H), 3. 23 (s, 3H), 2. 87 (dd, J = 35. 2, 15. 6Hz, 1H), 2. 65 (ddd, J = 30. 8, 15. 6, 8. 4Hz, 1H), I. 44(s, 3H) 〇
[0037] 19F NMR(376MHz, CDCl3) δ :-81. 2 (t, J = 8. 0Hz, 3F)，-108. 8 (d, Jf F = 273Hz, IF)，-114. 7 (d, Jf F= 266. 9Hz, IF)，-124. 4 (br, 2F)，-125. 1 ~-126. 4 (m, 2F)。
[0038] 實施例2
[0040] 室溫下，向適量有機溶劑PEG-200中依次加入IOOmmol上式⑴化合物、180mmol 上式（Π )化合物、9mmol催化劑（為3mmol硝酸鋪銨與6mmol三氟乙酸銀的混合物）、 160mmol引發(fā)劑偶氮二異庚臆、70mmol喊DMEDA和30mmol助劑（為IOmmol N-氣代雙苯橫 酰胺（NFSI)與20mmol 2-碘乙基甲基醚的混合物），然后在80°C下攪拌反應6小時。
[0041] 反應結束后，過濾，濾液中加入等體積的乙醚與水混合物，充分振蕩，然后靜置，分 離出有機相，并用無水硫酸鎂干燥，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物過200-300目硅膠柱色譜， 以體積比1:2的丙酮和石油醚混合物作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物（其中Me為 甲基），產率為96.6%。
[0042] 1H NMR (CDCl3, 4 00MHz) ：57.12(d,J = 7.5Hz,lH),7.02(d,J = 7. 5Hz, 1H), 6. 97 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 3. 51 (s, 3H), 2. 87 (dd, J = 35. 2, 15. 6Hz, 1H), 2. 66-2. 5 2(m, 4H), I. 43(s, 3H) 〇
[0043] 19F NMR (470MHz, CDCl3) δ :-81. I (t, J = 8. 0Hz, 3F)，-109. 2 (A-B, Jf F = 269Hz，IF)，-114. 9 (A-B，Jf F= 272Hz，IF)，-124. 7 (br，2F)，-125. 3 ~-126. 7 (m，2F)。
[0044] 實施