一種雜稠環(huán)取代的吲哚酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酮類化合物的合成方法，更特別地涉及一種雜稠環(huán)取代的吲哚酮 類化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚及其衍生物廣泛存在于自然界，并表現(xiàn)出了各種生物活性，是進(jìn)行藥物設(shè)計(jì) 與開發(fā)的先導(dǎo)型化合物。近年來，雙吲哚生物堿已經(jīng)吸引了人們的研究興趣，這主要是由于 許多含此類結(jié)構(gòu)的藥物具有優(yōu)異的藥效，例如下述結(jié)構(gòu)的吲哚酮類等，
[0003]
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種用于合成雙吲哚類化合物的方法，例如：
[0005] Li Yang 等（"Oxidative dimerization of N-protected and free indole derivatives toward 3, 3? -biindoles via Pd-catalyzed direct C-H transformations"，Chem. Commun. , 2010, 46, 4553-4555)報(bào)道了 一 種米用 Pd (OTFA) 2與 Cu (OAc) 2催化的合成雙吲哚類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] Niu Tianmin 等（"Iron-catalyzed oxidative homo-coupling of indoles via C - H cleavage"，Tetrahedron Letters, 2010, 51，6847-6851)報(bào)道了一種米用 FeCl3催化 的合成雙吲哚類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 盡管如此，現(xiàn)有技術(shù)中卻缺少對(duì)氫吲哚酮類化合物的有效合成方法，這使得應(yīng)用 受到了極大限制。
[0010] 考慮到這種迫切的需求，本發(fā)明人旨在通過文獻(xiàn)調(diào)研、總結(jié)而提出一種吲哚酮類 化合物的合成方法，以彌補(bǔ)這一空白，并力求通過試劑的優(yōu)化選擇和組合而達(dá)到提高產(chǎn)物 收率、縮短工藝時(shí)長(zhǎng)的目的，使得該方法具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（II)所示雜稠環(huán)取代的吲哚 酮類化合物的合成方法，所述方法包括：在空氣氛圍下和有機(jī)溶劑中，于雙組分催化劑、氧 化劑和促進(jìn)劑存在下，下式（I)化合物發(fā)生偶聯(lián)氧化反應(yīng)，從而得到所述式（II)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R為H、C1-C6烷基、C「C6烷氧基、氰基或鹵素。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指上述含義的C 烷基 與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴、碘原子。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為有機(jī)釕化合物與有機(jī)銀化合物 的混合物，所述有機(jī)釕化合物與有機(jī)銀化合物的摩爾比為1:2-4,例如可為1: 2、1:3或1: 4。
[0019] 其中，所述有機(jī)釕化合物為二茂釕、三苯基膦氯化釕或四羰基二氯化二釕中的任 意一種，最優(yōu)選為三苯基膦氯化韋了。
[0020] 其中，所述有機(jī)銀化合物為對(duì)甲苯磺酸銀、乙酸銀、三氟乙酸銀或四氯鄰苯二甲酸 銀中的任意一種，最優(yōu)選為四氯鄰苯二甲酸銀。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為[雙（三氟乙酰氧基）碘]苯 (Phi (TFA) 2)、[雙（乙酰氧基）碘]苯（Phi (OAc) 2)、硝酸鈰銨或間氯過氧苯甲酸中的任意 一種，最優(yōu)選為PhI (TFA) 2。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為下式的環(huán)狀硼酸酯，
[0023]
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為吡啶與甲苯的混合物，其中吡啶與 甲苯的體積比為1:4。
[0025] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙組分催化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述雙組分催化劑的有機(jī)釕化合物 與有機(jī)銀化合物兩者總摩爾用量的比為1:0. 1-0. 15,例如可為1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14或 1:0. 15〇
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:0. 3-0. 4， 例如可為 1:0. 3、1:0. 35 或 1:0. 4。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 15-25， 例如可為 1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為50-70°C，例如可為50°C、60°C或70°C。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為8-14小時(shí)，例如可為8小時(shí)、10小時(shí)、12 小時(shí)或14小時(shí)。
[0031 ] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，趁熱 過濾，向?yàn)V液中加入去離子水，并調(diào)節(jié)體系PH值為6-7,然后加入氯仿充分振蕩萃取2-3,合 并有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾，殘留物過200-300目硅膠柱色譜分離，以 體積比1:2的石油醚和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到所述式（II)化合物。
[0032] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種雜稠環(huán)取代的吲哚酮類化合物的合成方法，該方法 通過催化劑、氧化劑、促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同作用，從而可以高產(chǎn)率得到目的 產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新方法，在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域 具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0034] 實(shí)施例1
[0035]
[0036] 在空氣氛圍下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:4的吡啶與甲苯的混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、IOmmol雙組分催化劑（為3. 3mmol三苯基膦氯 化韋了與6. 7mmol四氯鄰苯二甲酸銀的混合物）、30mmol氧化劑PhI (TFA)jP 15mmol促進(jìn)劑 (即上述的環(huán)狀硼酸酯），然后升溫至50°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)14小時(shí)。
[0037] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，向?yàn)V液中加入去離子水，并調(diào)節(jié)體系pH值為6-7,然后 加入氯仿充分振蕩萃取2-3,合并有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾，殘留物過 200-300目硅膠柱色譜分離，以體積比1:2的石油醚和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到上 式（Π )化合物，產(chǎn)率為98. 4%。
[0038] 1H NMR(CDC13, 400 MHz) : δ 10. 78 (s, 1Η) , 10. 16 (s, 1Η, ΝΗ) , 7. 19 (d ,J = 8. 3Hz, 1Η), 7. 13(s, 1Η), 7. 02(d, J = 7. 7Ηζ, 1Η), 6. 97 (s, 1Η), 6. 84 (d, J = I. 0Hz, 1Η), 6. 81 (dd, J = 7. 7, I. 0Hz, 1Η), 6. 7' (d, J = 7. 7Hz, 1Η), 6. 22 (s, 1Η), 2. 25 (s, 3Η) ,2· 14(s, 3Η) 〇
[0039] 實(shí)施例2
[0040]
[0041] 在空氣氛圍下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:4的吡啶與甲苯的混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、12mmol雙組分催化劑（為3mmol三苯基膦氯化韋了 與9mmol四氯鄰苯二甲酸銀的混合物）、35mmol氧化劑PhI (TFA)jPI 20mmol促進(jìn)劑（即上 述的環(huán)狀硼酸酯），然后升溫至60°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)11小時(shí)。
[0042] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，向?yàn)V液中加入去離子水，并調(diào)節(jié)體系p H值為6-7,然后 加入氯仿充分振蕩萃取2-3,合并有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾，殘留物過 200-300目硅膠柱色譜分離，以體積比1:2的石油醚和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到上 式（Π )化合物，產(chǎn)率為97. 9%。
[0043] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 11. 68(d，J= I. 6Hz，1H)，10. 87(s，1H，NH)，8. 24(s，1H) ,7. 79 (dd, J = 8. I, I. 8Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 2. 5Hz, 1H), 7. 51 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 43 (dd, J =8· 5, I. 8Hz, 1H)，7· 06 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，7· 04 (d, J = 8. 1Hz, 1H)，6· 79 (s, 1H)。
[0044] 實(shí)施例3
[0045]
[0046] 在空氣氛圍下，向反應(yīng)器中的適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:4的吡啶與甲苯的混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、15mmol雙組分