一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于六元含氮雜環(huán)化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一步合成3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近幾十年來，隨著全球醫(yī)藥市場高速、穩(wěn)定的發(fā)展，對(duì)醫(yī)藥中間體的需求越來越 大，要求也越來越高。含氮雜環(huán)化合物是許多生物活性分子和天然產(chǎn)物的中間體，在有 機(jī)合成和藥物合成中具有重要的作用。其中含吡啶結(jié)構(gòu)的化合物是六元含氮雜環(huán)化合 物的重要代表之一，含吡啶結(jié)構(gòu)的化合物由于其作為重要的醫(yī)藥中間體以及具有廣泛用 途的生物活性，引起越來越多研究者的關(guān)注。3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯是合成氯雷他定 (Ioratadine)和盧帕他定（rupatadine)等抗組胺藥的原料。目前相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道 3_甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法主要有以下幾種：以3-羥基-2-吡啶羧酸為原料，經(jīng) 酯化、保護(hù)、偶聯(lián)反應(yīng)得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Tetrahedron Letters, 1996，37(4): 459-462);對(duì)丙二酸二縮丙酮衍生物進(jìn)行重排得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Journal of Organic Chemistry, 1998，63(22): 7840-7850);以 2,3-二甲基吡啶為原料，經(jīng)二 氧化硒氧化得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Organic Preparations and Procedures International, 1999，31 (1): 120-123)。然而，這些合成方法都存在一些缺點(diǎn)，諸如原料 價(jià)格昂貴，所用試劑有毒，收率低等都不適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明旨在尋找一種更優(yōu)的合成 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法， 該方法利用酯化法一步合成了醫(yī)藥中間體3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲 酯的方法，其特征在于具體步驟為：將3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶劑的條件下滴加乙 酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反應(yīng)體系溫度不超過〇°C，在乙酰氯滴加完畢后維持反應(yīng)體 系溫度為〇°C，TLC監(jiān)控反應(yīng)過程，反應(yīng)完全后旋轉(zhuǎn)蒸出未反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸 甲酯得到目標(biāo)產(chǎn)物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
[0005] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的乙酰氯的用量為IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸對(duì)應(yīng)乙酰氯的體積 為 8.5-15mL。
[0006] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的溶劑甲醇的用量為IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸對(duì)應(yīng)甲醇的體積 為 16-40mL。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選，反應(yīng)過程的反應(yīng)時(shí)間為2h。
[0008] 本發(fā)明所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法中的反應(yīng)方程式為：
[0009] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)利用一步反應(yīng)合成3-甲基-2-吡啶甲 酸甲酯，與傳統(tǒng)方法相比，縮短反應(yīng)步驟，簡化后處理工藝；（2)本發(fā)明合成工藝簡單，操作 簡便，反應(yīng)溫和，反應(yīng)時(shí)間短且收率較高。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0011] 實(shí)施例1 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 16mL甲醇，在攪拌條件下滴加8. 5mL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯7. 8g，收率為89. 1%。
[0012] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) J: 8. 40 (d，/ = 9. 2 Hz, 1H)，7. 46 (d，/ = 8. 0 Hz, 1H)，7.20 (t，/=7·5Ηζ，1H)，3.82(s，3H)，2.43(s，3H)〇
[0013] 實(shí)施例2 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 16mL甲醇，在攪拌條件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯7. 9g，收率為90. 3%。
[0014] 實(shí)施例3 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 20mL甲醇，在攪拌條件下滴加8. 5mL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 0g，收率為91. 4%。
[0015] 實(shí)施例4 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 20mL甲醇，在攪拌條件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 0g，收率為91. 4%。
[0016] 實(shí)施例5 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 20mL甲醇，在攪拌條件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. lg，收率為92. 6%。
[0017] 實(shí)施例6 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 30mL甲醇，在攪拌條件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 0g，收率為91. 4%。
[0018] 實(shí)施例7 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 30mL甲醇，在攪拌條件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. lg，收率為92. 6%。
[0019] 實(shí)施例8 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 35mL甲醇，在攪拌條件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 2g，收率為93. 7%。
[0020] 實(shí)施例9 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 35mL甲醇，在攪拌條件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 2g，收率為93. 7%。
[0021] 實(shí)施例10 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 40mL甲醇，在攪拌條件下滴加 IOmL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. lg，收率為92. 6%。
[0022] 實(shí)施例11 在配有溫度計(jì)的IOOmL的三頸圓底燒瓶中加入IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入 40mL甲醇，在攪拌條件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反應(yīng)溫度不超過0°C，在乙酰 氯滴加完畢后，溫度維持在〇°C，觀察反應(yīng)情況并用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，TLC監(jiān)控2h反應(yīng)完 全，反應(yīng)完畢后，旋出沒有反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到接近無色的液體3-甲 基-2-吡啶甲酸甲酯8. 2g，收率為93. 7%。
[0023] 以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該 了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入 本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于具體步驟為：將3-甲 基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶劑的條件下滴加乙酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反應(yīng)體系溫 度不超過〇°C，在乙酰氯滴加完畢后維持反應(yīng)體系溫度為0°C，TLC監(jiān)控反應(yīng)過程，反應(yīng)完全 后旋轉(zhuǎn)蒸出未反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到目標(biāo)產(chǎn)物3-甲基-2-吡啶甲酸甲 酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所 述的乙酰氯的用量為IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸對(duì)應(yīng)乙酰氯的體積為8. 5-15mL。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所 述的溶劑甲醇的用量為IOg 3-甲基-2-吡啶甲酸對(duì)應(yīng)甲醇的體積為16-40mL。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：反 應(yīng)過程的反應(yīng)時(shí)間為2h。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于反應(yīng) 過程中的反應(yīng)方程式為：
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，屬于六元含氮雜環(huán)化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：將3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶劑的條件下滴加乙酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反應(yīng)體系溫度不超過0℃，在乙酰氯滴加完畢后維持反應(yīng)體系溫度為0℃，TLC監(jiān)控反應(yīng)過程，反應(yīng)完全后旋轉(zhuǎn)蒸出未反應(yīng)完的甲醇和反應(yīng)生成的乙酸甲酯得到目標(biāo)產(chǎn)物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。本發(fā)明利用一步反應(yīng)合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，與傳統(tǒng)方法相比，縮短反應(yīng)步驟，簡化后處理工藝，另外，合成工藝簡單，操作簡便，反應(yīng)溫和，反應(yīng)時(shí)間短且收率較高。
【IPC分類】C07D213/79, C07D213/803
【公開號(hào)】CN105061305
【申請?zhí)枴緾N201510542052
【發(fā)明人】姜玉欽, 趙亞茹, 李星, 曹曉慧, 穆開蕊, 張丹丹, 郭利兵
【申請人】河南師范大學(xué)
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年8月31日