半富馬酸喹硫平的精制方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及抗精神病藥物半富馬酸喹硫平的精制方法。
【背景技術】
[0002] 半富馬酸喹硫平是由英國的阿斯利康公司研制開發(fā)的抗精神病藥物，于1997年7 月在英國率先上市。1997年9月26日FDA批準喹硫平在美國上市，商品名為Seroquel(思 瑞康)。喹硫平對多種神經(jīng)遞質受體有相互作用，主要用于治療精神分裂癥，也可以減輕與 精神分裂癥有關的情感癥狀如抑郁、焦慮及認知缺陷癥狀。
[0003] 喹硫平，化學名為11-{4-[2-(2-羥乙氧基）乙基-1-哌嗪]}二苯并[b，f][l，4] 硫氮雜卓.1/2富馬酸鹽，結構式如式I所示：
[0004]
[0005] EP282236中公開了半富馬酸喹硫平的制備方法：以二苯并硫氮雜卓酮為原料，在 三氯氧磷作用下得到氯化產(chǎn)物，11-氯-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓與哌嗪在甲苯溶液中 發(fā)生取代反應得到中間體11-哌嗪-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓，再與2-(2-氯乙氧基） 乙醇合成喹硫平堿，喹硫平堿與富馬酸成鹽得到半富馬酸喹硫平合成路線如下所示：
該路線步驟簡單、收率高，是工業(yè)上合成喹硫平的主要方法之一。但是該路線中產(chǎn)生的 雜質P在成品精制中很難精制合格，雜質P化學名為：N-乙基-11-哌嗪硫氮雜卓，結構式 如下所示：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種半富馬酸喹硫平的精制方法，該方法可以有效地降低雜質P。
[0007] 本發(fā)明提供的半富馬酸喹硫平的精制方法包括：將半富馬酸喹硫平粗品投入精 制溶劑中，加入一定量的富馬酸，回流打漿，冷卻析晶，過濾、烘干得到半富馬酸喹硫平精制 品。
[0008] 其中富馬酸的加入量為半富馬酸喹硫平粗品的1%~100%，進一步優(yōu)選為1%~20%， 更優(yōu)選為10%。
[0009] 所述的精制溶劑選自：乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷，或上述溶劑任一種與水組 成的混合溶劑；優(yōu)選使用含水的混合物溶劑，其中水含量為1%~1〇%。
[0010] 精制溶劑的使用量相對于半富馬酸喹硫平優(yōu)選為5~10ml/g。
[0011] 回流打漿需要2~8h，延長打漿時間可以提高精制效率，但是收率會相應地降低，打 衆(zhòng)時間優(yōu)選為4~6h，析晶通常為2~3h。
[0012] 冷卻析晶方式優(yōu)選為先緩慢冷卻至20~30°C，攪拌析晶，再冷卻至_5~5°C，攪拌析 晶。
[0013] 本發(fā)明通過加入富馬酸可以顯著提高精制收率和精制效率，有效地降低雜質P，并 通過簡單的重結晶方法得到合格成品，成品的制備可參照參考實施例1。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種雜質N-乙基-11-哌嗪硫氮雜卓的合成方法，該方法以甲 苯為溶劑，加入少量四丁基溴化銨，在無水碳酸鈉或無水碳酸鉀存在下，11-哌嗪-二苯并 [b，f] [1，4]硫氮雜卓和溴乙烷20~40°C反應得到。
[0015] 作為優(yōu)選的條件，以11-哌嗪-二苯并[b, f] [1，4]硫氮雜卓的用量計：上述無水 碳酸鈉或者無水碳酸鉀的用量為I. 5~2. Og/g，四丁基溴化銨的用量為PP5%，所述甲苯溶 劑用量為6~12ml/g。11-哌嗪-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓的與溴乙烷的摩爾比為1:2~3， 優(yōu)選分兩次加入。
【具體實施方式】
[0016] 下面用具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但不限于此。
[0017] 實施例1 :半富馬酸喹硫平的精制 在反應瓶中加入乙酸乙酯160ml，半富馬酸喹硫平粗品20.0 g (其中雜質P含量為 0. 20%)，富馬酸2. 0g，加熱至80°C回流打漿4h，緩慢冷卻至20~30°C，攪拌2h，再冷卻 至-5~5°(：，攪拌2~311。過濾，烘干，得到半富馬酸喹硫平精制品21.(^(富馬酸部分析出）， 滴定含量90. 5%，收率95%。HPLC檢測雜質P含量0. 15%。
[0018] 實施2 :半富馬酸喹硫平的精制 用丙酮、異丙醚、二氯甲烷作為精制溶劑代替實施例1的乙酸乙酯，其它條件和用量與 實施例1相同。以不加富馬酸的實驗作對照，綜合實施例1和2的結果如下：
實施例3 :半富馬酸喹硫平的精制 分別在丙酮、異丙醚、二氯甲烷中加入1%的水作為精制溶劑代替實施例1的乙酸乙酯， 其它條件和用量與實施例1相同。以不加富馬酸的實驗作對照，結果如下：
實施例4 :雜質N-乙基-11-哌嗪硫氮雜卓的合成 在反應瓶中加入11-氯-二苯并[b, f] [1，4]硫氮雜卓8. 4g，甲苯80ml，碳酸鈉14. Og， 四丁基溴化銨〇. 2g，攪拌，滴加溴乙烷2. 0g，反應2h，再加入溴乙烷I. 5g，繼續(xù)攪拌3h，反應 結束后過濾，濾液用60ml的水洗滌2次，分層得到甲苯層，減壓旋干得到油狀產(chǎn)物7. lg，收 率96%，純度96%。
[0019] 實施例5 :雜質N-乙基-11-哌嗪硫氮雜卓的合成 在反應瓶中加入11-氯-二苯并[b, f] [1，4]硫氮雜卓8. 4g，甲苯80ml，碳酸鈉14. 0g， 攪拌，滴加溴乙烷2. 0g，反應2h，再加入溴乙烷I. 5g，繼續(xù)攪拌3h，反應結束后過濾，濾液用 60ml的水洗滌2次，分層得到甲苯層，減壓旋干得到油狀產(chǎn)物6. 9g，收率93%，純度92%。
[0020] 參考實施例1 :半富馬酸喹硫平成品的制備 在反應瓶中加入實施例3中二氯甲烷-水溶液精制過的喹硫平粗品20.0 g (滴定含量 90. 2%)，加入無水乙醇200ml，加熱回流溶清，熱過濾，緩慢冷卻至20~30°C，攪拌2h，再冷卻 至-5~5°C，攪拌2~3h。過濾，烘干，得到半富馬酸喹硫平成品17. 0g，滴定含量99. 6%，收率 94%，HPLC雜質P含量為0. 06%。
【主權項】
1. 一種半富馬酸喹硫平的精制方法，包括：將半富馬酸喹硫平粗品投入精制溶劑中， 加入一定量的富馬酸，回流打漿，冷卻析晶，過濾、烘干得到半富馬酸喹硫平精制品。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的精制溶劑選自：乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯 甲烷，或上述溶劑任一種與水組成的混合溶劑。3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其中精制溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷任 一種與水組成的混合溶劑，混合溶劑中水含量為1%~1〇%。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中精制溶劑的使用量相對于半富馬酸喹硫平為 5~10ml/g〇5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中加入的富馬酸的用量為半富馬酸喹硫平粗品的 1%~100%，優(yōu)選為 1%~20%。6. 根據(jù)權利要求5所述的方法，其中加入的富馬酸的用量為半富馬酸喹硫平粗品的 10% 〇7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中回流打漿的時間為4~6小時。8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中冷卻析晶方式為先緩慢冷卻至20~30°C，攪拌析 晶，再冷卻至_5~5 °C，攪拌析晶。9. 一種N-乙基-11-哌嗪硫氮雜卓的合成方法，其特征在于：11-哌嗪-二苯并[b, f] [1，4]硫氮雜卓和溴乙烷在甲苯溶劑中，在無水碳酸鈉或無水碳酸鉀存在下，加入四丁基溴 化銨，在20~40 °C反應得到。10. 根據(jù)權利要求9所述的方法，以11-哌嗪-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓的用量 計，所述無水碳酸鈉或者無水碳酸鉀的用量為1.5~2.0g/g，所述四丁基溴化銨的用量為 1%~5%，所述甲苯溶劑用量為6~12ml/g ;11_哌嗪-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓與溴乙烷的 摩爾比為1:2~3。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種半富馬酸喹硫平的精制方法，包括將半富馬酸喹硫平粗品投入精制溶劑中，加入一定量的富馬酸，回流打漿，冷卻析晶，過濾、烘干得到半富馬酸喹硫平成品。本發(fā)明通過加入一定量的富馬酸可顯著提高精制收率和精制效率。本發(fā)明還提供了一種雜質的合成方法。
【IPC分類】C07D281/16
【公開號】CN105061359
【申請?zhí)枴緾N201510503384
【發(fā)明人】黃文鋒, 張政, 梁尊俊, 涂國良
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年8月17日