一種萘并呋喃類(lèi)化合物的合成方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種萘并呋喃類(lèi)化合物的合成方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種萘并呋喃類(lèi)化合物的合成方法。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 萘并呋喃類(lèi)化合物是一種重要的雜環(huán)化合物并廣泛地分布于天然產(chǎn)物及合成藥 物中，同時(shí)它也是一種良好的光學(xué)活性材料，廣泛地應(yīng)用于光致變色材料及熒光標(biāo)記研究。 萘并呋喃類(lèi)化合物具有較好的生物醫(yī)藥活性。在生物體內(nèi)，它可作為核受體HNF4a的調(diào)節(jié) 器，對(duì)人體的新陳代謝有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也是人類(lèi)大腦中淀粉樣斑塊的成像劑；醫(yī)藥方 面，它是呋喃大葉茜草素的基本骨架，醫(yī)藥活性顯著，可用于止血、止痛、通經(jīng)、化瘀等。因 此，萘并呋喃類(lèi)化合物的合成研究一直受到化學(xué)家們的關(guān)注，其方法也在不斷地發(fā)展。
[0003] 萘并呋喃類(lèi)化合物最初的合成要追溯到1957年，Livingstone R等人采用 2-(1-醛基萘-2-醚）乙酸在醋酸鈉和醋酐存在的條件下反應(yīng)以82%的收率得到萘并呋 喃化合物，但是合成原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜，并不經(jīng)濟(jì)實(shí)用。為了避免采用該類(lèi)復(fù)雜原料，化學(xué)家 們先后采用鹵代酚類(lèi)化合物和不飽和烴類(lèi)或炔基官能團(tuán)化的酚類(lèi)化合物反應(yīng)合成萘并呋 喃，但這種方法需要將原料預(yù)官能團(tuán)化。為了將上述方法進(jìn)行改進(jìn)，Li Z P等提出以萘酚 類(lèi)化合物及乙酰乙酸乙酯類(lèi)化合物為原料，在鐵催化條件下100°C攪拌反應(yīng)Ih以20%~ 65%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，該方法的不足之處是原料乙酰乙酸乙酯類(lèi)化合物原子利用率不 高。Akhila K Sahoo等以萘酚和中間炔烴反應(yīng)在鈀催化作用下130°C攪拌反應(yīng)48h，獲得 了中等產(chǎn)率。Jiang H F等以萘酚和中間炔烴為原料在銅催化作用下，120°C攪拌反應(yīng)24h 以較高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。這些報(bào)道使萘并呋喃類(lèi)化合物的合成高效化合簡(jiǎn)單化，但是 上述方法需要過(guò)渡金屬催化劑，反應(yīng)條件苛刻。因此，無(wú)需使用預(yù)官能團(tuán)化的原料及過(guò)渡 金屬催化劑、簡(jiǎn)單易行地合成萘并呋喃類(lèi)化合物是人們一直研究工作的重點(diǎn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)： Med. Chem. Lett. 2006, 16:911-914 ；Phytochemistry. 1987, 26, 2499 - 2500 ；Tetrahedron Letters. 2005, 46(28) :4757-4760 ；Tetrahedron. 2014, 70(49):9352-9358 ；Bioorg.Med. Chem. 2009, 17, 7021-7030 ；J. Nucl. Med. 2012, 53, 1620 ；J. Chem. Soc. 1957, 3144-3148 ； Chem. Rev. 2008, 108 (8) : 3395 - 3442 ； J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (47) : 17387 - 17393 ； Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52(17) :4607-4612 ；Chem. Commun. 2013, 49, 6611-6613 ;】
[0004] 針對(duì)上述方法的不足，開(kāi)發(fā)無(wú)金屬催化，簡(jiǎn)單易行的合成萘并呋喃類(lèi)化合物的方 法具有潛在的應(yīng)用前景。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005] 本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種在無(wú)金屬條件下，使用三氟化硼乙醚（BF^Et2O)作為催 化劑，催化2-萘酚類(lèi)化合物與芳基末端炔烴化合物的環(huán)化反應(yīng)，較高產(chǎn)率地合成萘并呋喃 類(lèi)化合物的方法。
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種結(jié)構(gòu)式為I
的萘并呋喃類(lèi)化合物的合成方法，包含以下步驟：
[0008] 取2-萘酚類(lèi)化合物、芳基末端炔烴化合物、2, 3-二氯-5, 6-二氰基對(duì)苯二醌 (DDQ)，以三氟化硼乙醚（BF3. Et2O)溶液、有機(jī)溶劑置于反應(yīng)容器中，混合；在攪拌下于80°C 下反應(yīng)2~5h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用水或飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用有機(jī)溶劑萃 取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得萘并呋喃類(lèi)化合物。
[0009] 所述結(jié)構(gòu)式I中，Ar是苯基、甲苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì) 乙基苯基、對(duì)叔丁基苯基、對(duì)乙炔基苯基、噻吩基。R是H、Br、甲氧基、苯基、氰基。
[0010] 所述合成方法中，2, 3-二氯-5, 6-二氰基對(duì)苯二醌（DDQ)作為氧化劑、三氟化硼乙 醚（BF^Et2O)溶液作為催化劑。
[0011] 所述合成方法中，2-萘酚類(lèi)化合物選自2-萘酚、6-溴-2-萘酚、7-溴-2-萘酚、 7-甲氧基-2-萘酚、7-苯基-2-萘酚、6-氰基-2-萘酚。
[0012] 所述合成方法中，芳基末端炔經(jīng)化合物選自苯乙炔、鄰甲基苯乙炔、間甲基苯乙 炔、對(duì)甲基苯乙炔、對(duì)氟苯乙炔、對(duì)氯苯乙炔、鄰氯苯乙炔、對(duì)溴苯乙炔、對(duì)乙基苯乙炔、對(duì)叔 丁基苯乙炔、對(duì)二乙炔基苯、3-乙炔基噻吩。
[0013] 所述合成方法中，反應(yīng)過(guò)程中的有機(jī)溶劑則選自甲苯、對(duì)二甲苯、氯苯、氯仿中的 至少一種，反應(yīng)底物2-萘酚類(lèi)化合物、芳基末端炔烴化合物溶于有機(jī)溶劑中。
[0014] 所述合成方法中，反應(yīng)過(guò)程中催化劑（BF3Et2O)、氧化劑（DDQ)、2-萘酚類(lèi)化合物、 芳基末端炔烴化合物之間的摩爾比為[0. 05~0. 1] : 1. 2:1 : [4~8]，反應(yīng)溫度為80°C，反 應(yīng)時(shí)間為2~5h。
[0015] 所述合成方法中，萃取步驟中的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷中的 至少一種。
[0016] 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明所提供了一種由三氟化硼乙醚為催化劑，催化2-萘酚類(lèi)化 合物與芳基末端炔烴化合物環(huán)化反應(yīng)合成萘并呋喃類(lèi)化合物的合成方法。該方法具有催化 劑和原料廉價(jià)且原料不需預(yù)官能團(tuán)化、所得目標(biāo)產(chǎn)物易分離、產(chǎn)率較高、反應(yīng)條件溫和、整 個(gè)過(guò)程不需要金屬參與等特點(diǎn)。該方法避免了過(guò)渡金屬的使用，解決了過(guò)渡金屬與產(chǎn)物不 易分離、污染產(chǎn)物等問(wèn)題。
[0017] 【附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明】
[0018] 圖1為合成萘并呋喃類(lèi)化合物的反應(yīng)式。 【【具體實(shí)施方式】】
[0019] 下面結(jié)合本發(fā)明的合成例對(duì)本發(fā)明所述的合成方法作進(jìn)一步說(shuō)明，需要說(shuō)明的 是，實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明要求保護(hù)范圍的限制。
[0020] 如圖1所示，本發(fā)明提供的萘并呋喃類(lèi)化合物的合成步驟為：將催化劑（三氟化硼 乙醚溶液）（摩爾比5 % -10 %基于2-萘酚類(lèi)化合物）、2-萘酚類(lèi)化合物、芳基末端炔烴化合 物（摩爾比400% -800 %基于2-萘酚類(lèi)化合物）、有機(jī)溶劑置于反應(yīng)容器中，混合；攪拌下 于80°C下反應(yīng)2~5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用水或飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用有 機(jī)溶劑萃取，干燥，減壓蒸餾濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離，即得萘并呋喃類(lèi)化合物。
[0021] 合成例1
[0022] 7-溴-2-苯基萘并[2, Ι-b]呋喃的合成
[0023] 在反應(yīng)器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基對(duì)苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酸、0. 80mmol苯乙炔、混合溶劑甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚溶液 0.0 lmmol。加熱到80°C，持續(xù)攪拌2h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，用飽和氯化鈉溶液洗滌，以二 氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率69 %。1H NMR(400M，CDCl3):S8.04(s，lH)，7.95(d，J = 8.8Hz，lH)，7.87(d，J = 7.6Hz，2H)，7.66-7. 55 (m, 3H), 7. 45 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 39 (s, 1H), 7. 35 (t, J = 7. 2Hz, 1H).
[0024] 合成例2
[0025] 7-溴-2-(2-甲苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0026] 在反應(yīng)器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基對(duì)苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酚、0. SOmmol鄰甲基苯乙炔、混合溶劑甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加熱到80°C，持續(xù)攪拌2h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，用飽和氯化鈉溶液洗滌， 以二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率93 %。 1H NMR(400M，CDCl3) : δ 8. 05 (d，J = I. 6Hz，1H)，7. 98 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 87 (d，J = 6. 8Hz ,1H), 7. 67-7. 55 (m, 3H), 7. 32-7. 27 (m, 4H), 2. 61 (s, 3H).
[0027] 合成例3
[0028] 7-溴-2-(3-甲苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0029] 在反應(yīng)器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基對(duì)苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酚、0. SOmmol間甲基苯乙炔、混合溶劑甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加熱到80°C，持續(xù)攪拌2h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，用飽和氯化鈉溶液洗滌， 以二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率90 %。 1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 8. 06 (d，J = I. 6Hz，1H)，7. 98 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 72-7. 56 (m, 5H), 7. 41 (s, 1H), 7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 17 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 2. 44 (s, 3H).
[0030] 合成例4
[0031] 7-溴-2-(4-甲苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0032] 在反應(yīng)器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基對(duì)苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酸、0. 80mmol對(duì)甲基苯乙炔、混合溶劑甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加熱到80°C，持續(xù)攪拌2h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，用飽和氯化鈉溶液洗滌， 以二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率87 %。 1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 8. 05 (d，J = I. 6Hz，1H)，7. 97 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 77 (d，J = 8. 0Hz, 2H), 7. 67-7. 55 (m, 3H), 7. 36 (s, 1H), 7. 26 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 40 (s, 3H).
[0033] 合成例5
[0034] 7-溴-2-(4-乙基苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0035] 在反應(yīng)器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基對(duì)苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酸、0. 80mmol對(duì)乙基苯乙炔、混合溶劑甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加熱到80°C，持續(xù)攪拌2h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，用飽和氯化鈉溶液洗滌， 以二氯甲烷萃取，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離即得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率70 %。 1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 8. 03 (d，J = I. 2Hz，1H)，7. 93 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 78 (d，J = 8. 0Hz, 2H), 7. 65-7. 52 (m, 3H), 7. 33 (s, 1H), 7. 27 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 68 (q, J1