一種多取代稠合吲哚并吲哚類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細化工產(chǎn)品催化合成領(lǐng)域，具體涉及一種多取代稠合吲哚并吲哚類 化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚及其衍生物是常見的一類具有藥理活性和生物活性的雜環(huán)化合物，并且吲 哚骨架是一類重要的結(jié)構(gòu)基序，廣泛的存在于天然產(chǎn)物，染料，材料及各種藥物化學(xué)中 間體，抗生素，抗癌藥物和抗HIV藥物中。例如，1963年，美國默克公司研發(fā)的吲哚美辛 (Indometacin)，它可以作為一類重要的非甾體抗炎藥（NSAID)，可消炎止痛、治療發(fā)熱等病 癥；泰爾紫（Tyrian purple)，一種從海螺分秘物中提取出來的經(jīng)氧化后得到的染料；從海 洋生物龍蝦及人體內(nèi)提取出來的吲哚醌類生物堿是一種天然活性化合物，具有抗菌，降低 膽固醇，抗癌等藥理活性；從馬錢子的果實和樹皮中分離得到了馬錢子堿（Strychnine)， 也是一類含有吲哚骨架的雜環(huán)化合物，具有很好的生理活性，可以有效的阻止氨基酸的運 輸。吲哚生物堿在自然界中超過1400種，是最大的生物堿家族，如長春堿、色胺酮類化合 物。
[0003] 由于其獨特的藥理活性，吲哚及其類似物也成為現(xiàn)代藥物開發(fā)中廣泛使用的構(gòu) 筑單元。例如，生物堿利血平首次被用來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮癥和精神障礙 (Chen, R. -E. ;Huang, J. Chem. Rev. 2005, 105, 4671)。進入 20 世界 60 年代以來，各種生理學(xué) 上重要的，帶有吲哚骨架的生物堿大量涌現(xiàn)，并用于治療各種炎癥、高血壓以及用來作為鎮(zhèn) 靜劑（"Pyrroles and Their Benzoderivatives:Synthesis and Applications'，:Sundberg R. J. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4 (Eds. : A. R. Katritzky, C. W. Rees)，Pergamon, Oxford, 1984, 313)。吲噪類衍生物還可以作為細胞間信號分子 (Intercellularsignal molecule)參與細菌多種生理活動（如耐藥性、質(zhì)粒穩(wěn)定性、 毒力以及生物膜形成等）的調(diào)控作用，還參與協(xié)調(diào)菌群競爭，有益于人體腸道菌群平衡 和免疫系統(tǒng)（Han, Y. et al. J. Appl. Microbio. 2010, 108, 139)。吲哚及其衍生物還可 以作為一種熒光試劑，由于其顯著的熒光位移變化，從而可以有效的避免染色不均、光 致裡色等問題（Bottari, G. et al. Chem. Rev. 2010, 110, 6768 ;Torre, G. ;et al. Chem. Rev. 2004, 104, 3723)。此外，吲哚類衍生物還可以作為燃料，近年來以吲哚為燃料的微生物 燃料電池得到了廣泛的發(fā)展（羅勇，中國環(huán)境科學(xué)，2010, 30, 770)。
[0004] 吲哚及其衍生物的合成可以追溯到十九世紀(jì)，最經(jīng)典的例子是1883年報道的 Fischer Π引噪合成法。但是，當(dāng)?shù)孜镏泻须s原子時，F(xiàn)ischer Π引噪合成法的效率非常低， 當(dāng)使用非對稱的羰基化合物時，反應(yīng)會生成兩個異構(gòu)體。因此，該方法對底物的適用性不 廣，只能合成帶有特定取代基團的吲哚類化合物，并不利于多環(huán)吲哚類化合物的高效構(gòu)建， 已經(jīng)不能滿足現(xiàn)代有機和藥物合成中分子多樣化的需求。近年來，許多的化學(xué)工作者也 發(fā)展了一系列方法來構(gòu)建稠合多環(huán)吲哚類化合物，例如，鈀催化的區(qū)域選擇性的C-H烯化 /分子內(nèi)環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列 11引噪[l，2-a]喹喔啉衍生物（Wang，L. et al.0rg. Lett. 2012, 14, 740)。還有構(gòu)建含有吲哚骨架的多元螺環(huán)類化合物，以氧化吲哚或者3-烯 基氧化11引噪為原料，在各種過渡金屬的催化下發(fā)生一系列環(huán)化反應(yīng)（Pesciaioli, F. et al. Chem. Eur. J. , 2011, 17, 2842 ；Noole, A. et al. Chem. Eur. J. 2012, 18, 14929 ；Dou, X. -ff. et al. Chem. Eur. J.，2012, 18, 8315)。近年來，吲哚并吲哚環(huán)類化合物的合成引起了化學(xué)工 作者的關(guān)注，但是合成的方法比較少，如以吲哚-2-甲酸脂類化合物和笨炔類化合物在氟 陰離子作為催化劑的條件下可以生成吲噪并吲噪酮類化合物（Robert, D. G. et al. Synlett 2009，12,2010;Rogness，D.C.et al. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4003)。還有鈀催化的 N-亞氨基苯基-吲哚類化合物在氧化劑過二硫酸鉀的條件下發(fā)生分子內(nèi)的關(guān)環(huán)生成吲哚 并吲哚酮類化合物（Hazra，S. et al. RSC Adv.，2015, 5, 22480)。但是這些合成方法也有不 同的缺點，有的要用到含氟陰離子的催化劑，產(chǎn)生含有鹵素的廢料；有的還要用到貴金屬鈀 催化劑和一些強堿性等對環(huán)境不友好的試劑。因此，開發(fā)一個更為便捷、高效而綠色的吲哚 并吲哚類化合物合成技術(shù)成為人們探索的目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種多取代稠合吲哚并吲哚類化合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明所提供的制備方法，包括如下步驟：在催化劑存在下，將式II所示化合物 (即N-(2-腈基苯基）_吲哚類化合物）和式III所示化合物（即芳基碘三氟甲烷磺酸鹽化 合物）于有機溶劑中進行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)（腈基的活化），得到式I所示化合物（10-芳基 亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚類衍生物）。
[0008] 所述式I和式III中，R1選自吸電子或供電子取代基，具體可選自氫、甲基、異丙 基、叔丁基、氟、氯、溴和甲酸甲酯中的至少一種；R 1的個數(shù)為1-5個；R1位于苯環(huán)剩余結(jié)合 位點中的至少一處。
[0009] 所述式I和式II中，R2選自吸電子或供電子取代基，具體可選自甲基、甲氧基、氟、 氯、溴和氫中的至少一種；R 2的個數(shù)為1-4個；R2位于苯環(huán)剩余結(jié)合位點中的至少一處。
[0010] 所述式III中，Ar為芳基，具體可選自苯基、對甲基苯、對叔丁基苯、2, 5-二甲基 苯、2, 4, 6-三甲基苯基、對氟苯基、對溴苯基、對氯苯基或?qū)姿峒柞ケ交?；所述式III中，I 帶正電離子，OTf為-OSO2CF 3 (三氟甲磺酸根）帶負電離子，兩者通過離子鍵結(jié)合。
[0011] 所述式I所述化合物具體可選自10-苯基亞胺基-吲哚并[1，2-a] B引噪、10- (4-甲 基苯基）亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(4-叔丁基苯基）亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲 哚、10-(2,5-二甲基苯基）亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(2,4,6_三甲基苯基）亞胺 基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(4-氟苯基）亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(4-溴苯基） 亞胺基-吲哚并[1，2-a] B引噪、10-(4-氯苯基）亞胺基-吲哚并[1，2-a] B引噪、10-(4-甲 酸甲酯苯基）亞胺基-吲哚并[l，2-a]吲哚、2-甲氧基-10-苯基亞胺基-吲哚并[l，2-a] 吲哚、2-甲基-10-苯基亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、4-甲基-10-苯基亞胺基-吲哚并 [1，2-a]吲哚、2-氟-10-苯基亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、2-氯-10-苯基亞胺基-吲 哚并[1，2-a]吲哚、3-氟-10-苯基亞胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚或3-氯-10-苯基亞胺 基-吲哚并[1，2-a]吲哚中的任一種。
[0012] 所述式II所述化合物具體可選自N-(2-腈基苯基）-吲噪、5-甲氧基-N-(2-腈 基苯基）-吲哚、5-甲基-N-(2-腈基苯基）-吲哚、7-甲基-N-(2-腈基苯基）-吲哚、 5-氟-N- (2-腈基苯基）-吲哚、5-氯-N- (2-腈基苯基）-吲哚、6-氟-N- (2-腈基苯基）-吲 哚或6-氯-N-(2-腈基苯基）-吲哚中的任一種。
[0013] 所述式III所述化合物具體可選自二苯基碘三氟甲烷磺酸鹽、二（4-甲基苯基） 碘三氟甲烷磺酸鹽、二（4-叔丁基苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽、二（2, 5-二甲基苯基）碘三氟 甲烷磺酸鹽、二（2, 4, 6-三甲基苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽、二（4-氟苯基）碘三氟甲烷磺酸 鹽、二（4-溴苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽、二（4-氯苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽或二（4-甲酸甲 酯苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽中的任一種。
[0014] 上述制備方法中，所述催化劑選自Cu (OTf)2、CuCl和CuBr2中的至少一種，優(yōu)選為 Cu(OTf)20
[0015] 所述式II所示化合物、所述式III所示化合物和所述催化劑的摩爾比為1 : (1-3) :(0.05-0. 2)，具體可為 1 :2 :0· 1。
[0016] 所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為100~120°C，具體為IKTC。
[0017] 所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)時間視所述式II所示化合物的不同而變化，反應(yīng)是 否完畢可通過薄層色譜或者氣相色譜進行監(jiān)測，具體而言，所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)時 間為6~10h，具體為6h。
[0018] 所述溶劑具體可選自1，2-二氯乙烷和/或甲苯，優(yōu)選為1，2-二氯乙烷。
[0019] 所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)是在惰性氣氛下進行的，所述惰性氣氛具體可為氮氣。
[0020] 所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可在密閉的反應(yīng)裝置或附加回流裝置的反應(yīng)容器中進行，具 體為密閉的反應(yīng)裝置，如：玻璃封管等。
[0021] 上述制備方法中，還包括對所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)體系進行分離提 純，得到所述式I所示化合物的步驟，具體步驟如下：向所述分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng) 體系中加入50-80mL的飽和食鹽水，于分液漏斗中萃取三次，合并有機相，將有機相經(jīng)無水 硫酸鎂干燥，過濾；再加入5-8g的100~200目的硅膠，減壓濃縮除去溶劑，得到含產(chǎn)物的 硅膠；使用100~200目的硅膠和石油醚裝柱，干法上柱，并將所述含產(chǎn)物的硅膠裝于硅膠 柱子的上端部；用石油醚/乙酸乙酯混合溶劑進行洗脫（其中，石油醚/乙酸乙酯混合溶劑 中兩者的體積比視反應(yīng)物和產(chǎn)物的極性而不同，需要通過薄層色譜的結(jié)果進行估計，乙酸 乙酯的體積分數(shù)為1~5% )，收集包含式I所