一種頭孢噻肟酸的一鍋式合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟酸的一鍋式合成方法，屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢噻肟鈉是第三代頭孢類半合成廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、高效、穩(wěn)定和安全 的特性，該藥由德國Hoechst和法國Roussel公司聯(lián)合開發(fā)，在1977年研制成功，于1980 年上市。臨床上廣泛應(yīng)用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎及呼吸道、泌尿道、膽道、 骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低 下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病。頭孢噻肟酸是生產(chǎn)頭孢噻肟鈉的前體，化 學(xué)名為（6R，7R)-3-[(乙酰氧基）甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基）-(甲氧亞氨基）乙酰氨 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式為=C16H17N5O7S 2，分 子量為：445. 468,結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 頭孢噻肟酸的制備工藝較多，主要有含磷活性酯法、三嗪酮活性酯法，噁二唑活性 酯法和AE活性酯法。
[0005] 目前，關(guān)于頭孢噻肟酸合成方法的報(bào)道大致有如下：
[0006] (I)International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research，2011， 2 (8) :2178-2182和US20040002601報(bào)道了含磷活性酯法，主要是氨噻肟酸與硫代磷酸酯反 應(yīng)生成含磷活性酯，再與7-ACA反應(yīng)制備頭孢噻肟酸。該工藝操作繁瑣，收率偏低，且產(chǎn)生 大量含膦廢渣，易污染環(huán)境。
[0007] (2) IN199059和US6610845公開了三嗪酮活性酯法，該工藝收率偏低且后處理麻 煩。另外，IN199059公開的方法在合成過程中使用劇毒試劑三氯氧磷，遇水會(huì)猛烈分解，甚 至爆炸，存在安全隱患。US6610845公開的方法在析晶時(shí)使用強(qiáng)酸硫酸，對設(shè)備具有較強(qiáng)的 腐蝕性。
[0008] (3) US6388070公開了噁二唑活性酯法，該工藝單元操作多，使用溶劑種類多且回 收困難。后處理麻煩，生產(chǎn)周期長且條件苛刻，生產(chǎn)成本高。
[0009] (4) AE活性酯法是目前合成頭孢噻肟酸最普遍的方法，在國內(nèi)外有許多報(bào)道的文 獻(xiàn)及專利，如專利CN101560217、US6384215、W020044037866中均公開了用7-ACA和AE活性 酯來合成頭孢噻肟酸的合成方法，但該工藝在合成過程中會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物2-巰基苯并噻唑 (2-MBT)，后處理時(shí)直接加酸析晶會(huì)導(dǎo)致得到的產(chǎn)品純度偏低，從而嚴(yán)重影響藥物的質(zhì)量和 使用價(jià)值。后處理時(shí)經(jīng)萃取除去2-MBT，又會(huì)造成后期溶劑回收困難，且回收出來的2-MBT 通常作為廢渣處理，不僅污染環(huán)境且增加生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種頭孢噻肟酸的一鍋式合成方法。
[0011] 術(shù)語解釋：
[0012] 7-ACA :7_氨基頭孢烷酸，化學(xué)名稱：3_乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮 雜二環(huán)辛-2-烯-2-羧酸。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0014] -種頭孢噻肟酸的一鍋式合成方法，包括步驟如下：
[0015] (1)在有機(jī)溶劑中加入式（I )結(jié)構(gòu)的化合物氨噻肟酸，降溫至-15~KTC，加入 氯?；瘎胤磻?yīng)1~3h，得到含有式（II )結(jié)構(gòu)的化合物氨噻肟酰氯的有機(jī)溶液；
[0017] (2)向含有氨噻肟酰氯的有機(jī)溶液中加入7-ACA和水，控溫-5~5°C滴加有機(jī)堿， 繼續(xù)保溫反應(yīng)〇. 5~3h ;反應(yīng)結(jié)束后，向料液中加水，分層得水相，水相用酸化劑調(diào)pH至 2.0~3.0,養(yǎng)晶，養(yǎng)晶后過濾、洗滌、干燥即得式（III)所示頭孢噻肟酸，
[0019] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中 的一種或兩種以上混合。
[0020] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，所述氯?；瘎椴蒗Ｂ?、甲磺酰氯、氯化亞砜、二氯乙 酰氯中的一種。
[0021] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，有機(jī)溶劑的體積與氨噻肟酸的質(zhì)量比為（5~20) :1， 單位，ml/g ;氯酰化劑與氨噻肟酸的摩爾比為（1~1. 5) :1。
[0022] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，先將氯?；瘎┛販?15~_5°C溶解在N，N_二甲基甲 酰胺中，然后加入體系中，N，N-二甲基甲酰胺與氯?；瘎┑哪柋葹椋?~1.5) :1。
[0023] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，所述有機(jī)堿選自三乙胺、二乙胺、四甲基胍或二異丙 基乙胺中的一種或兩種以上混合。
[0024] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，所述酸化劑為有機(jī)弱酸或無機(jī)弱酸。
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述酸化劑為有機(jī)弱酸，所述的有機(jī)弱酸為甲酸或乙酸。
[0026] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中7-ACA與氨噻肟酰氯的摩爾比為（0. 9~1) :1，第一次 加水量與7-ACA的質(zhì)量比為（0. 2~0. 4) :1，有機(jī)堿與7-ACA的摩爾比為（2~4) :1。
[0027] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，水相pH為2.5~3.0,所述酸化劑為甲酸或乙酸。
[0028] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，滴加有機(jī)堿的溫度為-2~2°C，反應(yīng)時(shí)間為：1~3h。
[0029] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，養(yǎng)晶溫度為0~5 °C，養(yǎng)晶時(shí)間為1~3h。
[0030] 本發(fā)明的合成路線如下：
[0031]
[0032] 本發(fā)明具有如下有益效果：
[0033] 1、本發(fā)明所述的頭孢噻肟酸的合成方法采用的是一鍋法，中間體氨噻肟酰氯不以 固體形式分離，直接采用其富集相來進(jìn)行下一步反應(yīng)合成頭孢噻肟酸，不僅有利于縮短生 產(chǎn)周期，簡化生產(chǎn)操作，同時(shí)又可以降低中間體干燥過程中的能耗，在一定程度上起到節(jié)約 成本的作用。
[0034] 2、兩步反應(yīng)使用相同的有機(jī)溶劑，后續(xù)操作也不再增加其他有機(jī)溶劑的使用，不 僅在一定程度上減少了溶媒的使用量，降低了生產(chǎn)成本，為后續(xù)的溶媒回收減小了壓力，同 時(shí)又可以避免有機(jī)溶劑排放到環(huán)境中對環(huán)境造成一定程度的污染，符合當(dāng)下對可持續(xù)發(fā)展 的要求。
[0035] 3、析晶過程中不使用硫酸、鹽酸這樣的強(qiáng)酸，而改用有機(jī)弱酸，既可以減少對設(shè)備 的腐蝕，延長設(shè)備的使用壽命，又可以保證產(chǎn)品的正常析出及產(chǎn)品質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明所保護(hù)范圍不限于此。
[0037] 實(shí)施例1
[0038] -種頭孢噻肟酸的一鍋式合成方法，步驟如下：
[0039] (1)將氨噻肟酸25. Og加入到250ml二氯甲烷中，降溫至-12°C，保溫將Ilml草酰 氯溶解在10.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，加畢保溫反應(yīng)2h，得到含有氨噻肟酰氯的有機(jī)溶 液；
[0040] (2)向含有氨噻肟酰氯的有機(jī)溶液中加入33. Og 7-ACA，IOml 7K，控溫-5°C滴加 37ml三乙胺，滴畢保溫反應(yīng)I. 5h，加400ml 7K，攪拌取水相，用甲酸調(diào)水相PH