系列的數(shù)以千計的核酸探針在高嚴格性條件下與例如cDNA或cRNA樣品雜交。探針-靶標 雜交典型的通過檢測熒光團_、銀-或化學發(fā)光-標記的靶標來檢測并且定量，從而確定靶 標中核酸序列的相對豐度。在典型的微陣列中，探針通過與化學基質(zhì)（通過環(huán)氧-甲硅烷、 氨基-甲硅烷、賴氨酸、聚丙烯酰胺或其他）的共價鍵連接到固體表面上。例如，所述固體表 面為玻璃、二氧化娃芯片或微型珠。多種微陣列可商購獲得，包括例如由Affymetrix, Inc. 和Illumina, Inc.制造的那些。
[0148] 另一種SNP基因分型的方法是基于質(zhì)譜。質(zhì)譜利用DNA的四種核苷酸的每一種特 有的重量。SNPs可以通過質(zhì)譜進行明確的基因分型，通過測量具有備用SNP等位基因的核 酸質(zhì)量的差別進行。MALDI-T0F(基質(zhì)輔助的激光解析電離-飛行時間）質(zhì)譜技術(shù)可用于分 子量（諸如SNPs)的極精確的確定?；谫|(zhì)譜已經(jīng)開放了多種SNP分析的方法。示例性的 基于質(zhì)譜的SNP基因分型方法包括引物延伸測定，其也可以與其他方法組合使用，所述其 他方法如傳統(tǒng)的基于凝膠的形式和微陣列。
[0149] 序列特異性核酶（美國專利號5, 498, 531)也可以用來基于核酶切割位點的形成 或丟失而對SNPs進行評分。通過核酸酶理解消化測定或通過解鏈溫度的差異可以區(qū)分完 美匹配的序列與錯配序列。如果SNP影響限制性酶切位點，則可以通過限制酶消化模式的 改變和通過凝膠電泳確定的核酸片段長度的相應(yīng)改變而鑒定SNP。
[0150] 在本發(fā)明的其他實施方案中，基于蛋白的檢測技術(shù)用來檢測由具有本文公開的遺 傳變異的基因編碼的變體蛋白。確定蛋白變體形式的存在可以使用本領(lǐng)域已知的任何適 當?shù)募夹g(shù)進行，例如，電泳（例如，變性或非變性聚丙烯酰胺凝膠電泳，2維凝膠電泳，毛細 管電泳和等電聚焦）、色譜（例如，大小色譜，高效液相色譜（HPLC)和陽離子交換HPLC)和 質(zhì)譜（例如，MALDI-T0F質(zhì)譜，電噴射離子化（ESI)質(zhì)譜和串聯(lián)質(zhì)譜）。例如，參見Ahrer 和 Jungabauer(2006)J. Chromatog. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 841:110-122 ;和 Wada (2002) J. Chromatog. B. 781:291-301。適合的技術(shù)可以部分基于帶檢測的變異的性質(zhì) 而選擇。例如，導致置換的氨基酸與原始氨基酸具有不同的電荷的氨基酸置換的變異可以 通過等電聚焦進行檢測。通過在高電壓下具有pH梯度的凝膠進行的多肽等電聚焦通過其 pi分離蛋白。pH梯度凝膠可以與同時運行包含野生型蛋白的凝膠進行比較。在變異導致新 的蛋白水解位點產(chǎn)生或消除已有的蛋白水解位點的情形中，樣品可以進行蛋白水解消化， 然后使用適當?shù)碾娪?、色譜或質(zhì)譜技術(shù)進行肽圖譜繪圖。變異的存在也可以使用蛋白測序 技術(shù)諸如Edman降解或特定形式的質(zhì)譜進行檢測。
[0151] 也可以使用本領(lǐng)域已知的使用這些技術(shù)的組合的方法。例如，在HPLC-顯微 鏡檢串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)中，對蛋白進行蛋白水解消化，并且通過反相色譜分離來分離產(chǎn)生 的肽混合物。然后進行串聯(lián)質(zhì)譜，并且分析由此收集的數(shù)據(jù)（Gatlin等（2000)Anal. Chem.，72:757-763)。在另一個實例中，非變性凝膠電泳與MALDI質(zhì)譜組合（Mathew等 (2011)Anal. Biochem. 416:135-137)。
[0152] 在一些實施方案中，蛋白可以使用諸如與所述蛋白特異性結(jié)合的抗體或肽的試劑 從樣品中分離，然后進一步分析，從而使用上文公開的任一種技術(shù)來確定存在或不存在遺 傳變異。
[0153] 備選地，變體蛋白在樣品中的存在可以通過基于對具有本發(fā)明所述的遺傳變異特 異性的抗體的免疫親和測定進行檢測，即，所述抗體特異性結(jié)合具有所述變異的蛋白，但不 結(jié)合缺少所述變異的蛋白形式。所述抗體可以通過本領(lǐng)域已知的的任意技術(shù)產(chǎn)生。抗體可 以用來從溶液樣品中免疫沉淀特定的蛋白，或者免疫印跡通過例如聚丙烯酰胺凝膠分離的 蛋白。免疫細胞化學方法也可以用于檢測組織或細胞中特定的蛋白變體。也可以使用其他 公知的基于抗體的技術(shù)，包括，例如，酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA)、放射性免疫測定（RIA)、 免疫放射測定（IRMA)和免疫酶測定（IEMA)，包括使用單克隆或多克隆抗體的夾心測定。例 如，參見美國專利號4, 376, 110和4, 486, 530。
[0154] 鑒宙另外的遺傳標iP,
[0155] 公開的遺傳標記可用于鑒定與AD的發(fā)生相關(guān)的另外的遺傳標記。例如，本文公開 的SNPs可以用來鑒定連鎖不平衡中的另外的SNPs。實際上，與AD相關(guān)的第一 SNP處于連 鎖不平衡中的任意SNP應(yīng)該與AD相關(guān)。一旦證明了給定的SNP與AD之間的相關(guān)性，為了 增加在該特定區(qū)域內(nèi)的SNPs的密度，發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)的另外的SNPs是非常令人感興趣的。
[0156] 用于鑒定另外的SNPs并且進行連鎖不平衡分析的方法在本領(lǐng)域中是公知的。例 如，鑒定與本文公開的SNPs處于連鎖不平衡中的另外的SNPs可以包括下述步驟：（a)由來 自多個個體的包含第一 SNP或在第一 SNP周圍的基因組區(qū)域擴增片段；(b)在攜帶所述第 一 SNP或在所述第一 SNP周圍的基因組區(qū)域中鑒定第二SNPs ; (c)進行所述第一 SNP與第 二SNPs之間的連鎖不平衡分析；并且（d)選擇所述第二SNPs作為處于與所述第一標記的 連鎖不平衡中。
[0157] 用于組合伸用的另外的診斷方法
[0158] 公開的遺傳標記的檢測可以與用于鑒定受試者患有AD或由增加的發(fā)生AD的危險 的受試者的一種或多種另外的診斷方法組合使用。例如，除了本文公開的遺傳標記之外，可 以針對另外的遺傳標記對受試者進行篩選?？梢苑治鰜碜允茉囌叩哪X脊液的AD特有的增 加水平的0淀粉狀蛋白或tau蛋白。受試者還可以進行精神狀態(tài)檢查，諸如小型精神狀態(tài) 檢查（Mini Mental State Exam，MMSE)，以評估記憶、集中以及其他認證能力。受試者還可 以進行成像程序，諸如CT掃描、MRI、SPECT掃描或PET掃描，以鑒定指示阿爾茨海默病的腦 結(jié)構(gòu)或大小的變化。
[0159] 阿爾茨海默病的診斷、預(yù)后和治療
[0160] 本發(fā)明提供通過檢測來自受試者的樣品中存在一種或多種本發(fā)明公開的與AD相 關(guān)的遺傳變異而用于診斷或預(yù)后受試者中的AD的方法。在本發(fā)明的實施方案中，所述一種 或多種遺傳變異是在選自編碼白介素-6受體（IL6R)、神經(jīng)營養(yǎng)因子4(NTF4)和UNC5C的 基因以及表3中列出的任一種基因的基因中。在一些實施方案中，所述遺傳變異是在編碼 基因（或其調(diào)節(jié)區(qū)）的基因組DNA中，其中所述基因選自編碼白介素-6受體（IL6R)、神經(jīng) 營養(yǎng)因子4 (NTF4)和UNC5C的基因，以及表3中列出的任一種基因。在不同的實施方案中， 所述遺傳變異是在選自編碼白介素-6受體（IL6R)、神經(jīng)營養(yǎng)因子4(NTF4)和UNC5C的基 因以及表3中列出的任一種基因的一種或多種基因中的SNP、等位基因、單元型、插入或缺 失。在一個實施方案中，所述遺傳變異是在IL6R的氨基酸序列（SEQ ID NO: 1)中導致氨基 酸置換D358A的SNP。在一個實施方案中，所述遺傳變異是在rs2228145的'C'等位基因。 在一個實施方案中，所述遺傳變異是在NTF4的氨基酸序列（SEQ ID N0:2)中導致氨基酸 置換R206W的SNP。在一個實施方案中，所述遺傳變異是在rsl21918427的'T'等位基因。 在一個實施方案中，所述遺傳變異是在UNC5C的氨基酸序列（SEQ ID N0:3)中導致氨基酸 置換T835M的SNP。在實施方案中，所述遺傳變異是在選自表3中列出的那些的基因中的 SNP。在實施方案中，所述遺傳變異是選自 rsl2733578、rs4658945、rsl478161、rsl024591、 rs7799010、rsl0969475和rsl2961250的SNP。這些遺傳變異中的任一種或多種可以用在 下文所述的任一種檢測、診斷和預(yù)后方法中。
[0161] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于檢測受試者中存在或不存在指示阿爾茨海默 ?。ˋD)的遺傳變異的方法，所述方法包括：(a)使來自所述受試者的樣品與能夠檢測選自 編碼IL6R、NTF4和UNC5C的基因的基因中存在或不存在遺傳變異的試劑接觸；并且（b)確 定存在或不存在所述遺傳變異，其中所述遺傳變異的存在指示所述受試者患有或有危險發(fā) 生AD。
[0162] 用于所述方法的試劑可以是寡核苷酸、DNA探針、RNA探針和核酶。在一些實施方 案中，所述試劑被標記。標記可以包括，例如，放射性同位素標記、熒光標記、生物發(fā)光標記 或酶標記?？梢宰鳛榭蓹z測標記的放射性核素包括，例如，1-131，1-123, 1-125, Y-90, Re-1 88, Re-186, At-211, Cu-67, Bi-212 和 Pd-109。
[0163] 本發(fā)明還提供用于檢測受試者中指示阿爾茨海默?。ˋD)的遺傳變異的方法，所 述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中存在或不存在選自編碼IL6R、NTF4和UNC5C的 基因的基因中的遺傳變異，其中所述遺傳變異的存在指示所述受試者患有或有危險發(fā)生 AD。在所述方法的不同的實施方案中，檢測所述一種或多種遺傳變異的存在通過選自由下 述組成的組的方法進行：直接測序、等位基因-特異性探針雜交、等位基因-特異性引物延 伸、等位基因-特異性擴增、等位基因-特異性核苷酸摻入、5'核酸酶消化、分子信標測定、 寡核苷酸連接測定、大小分析和單鏈構(gòu)象多態(tài)性。在一些實施方案中，在確定所述一種或多 種遺傳變異的存在之前擴增來自所述樣品的核酸。
[0164] 本發(fā)明還提供用于診斷或預(yù)測受試者中的AD的方法，所述方法包括：(a)使來自 所述受試者的樣品與能夠檢測選自編碼IL6R、NTF4和UNC5C的基因的基因中存在或不存在 遺傳變異的試劑接觸；并且（b)確定存在或不存在所述遺傳變異，其中所述遺傳變異的存 在指示所述受試者患有或有危險發(fā)生AD。
[0165] 本發(fā)明還提供診斷或預(yù)測受試者中的AD的方法，所述方法包括：確定來自受試者 的生物樣品中存在或不存在選自編碼IL6R、NTF4和UNC5C的基因的基因中的遺傳變異，其 中所述遺傳變異的存在指示所述受試者患有或有危險發(fā)生AD。
[0166] 本發(fā)明還提供診斷或預(yù)測受試者中的AD的方法，所述方法包括：（a)從所述受試 者獲得包含核酸的樣品，并且（b)分析所述樣品以檢測存在選自編碼IL6R、NTF4和UNC5C 的基因的基因中的至少一種遺傳變異，其中所述遺傳變異的存在指示所述受試者患有或有 危險發(fā)生AD。
[0167] 在一些實施方案中，所述診斷或預(yù)測方法還包括使所述受試者進行一種或多種另 外的AD診斷測試，例如，篩選一個或多個另外的遺傳標記，實施精準狀態(tài)檢查或使所述受 試者進行成像程序。在一些實施方案中，所述方法還包括分析所述樣品以檢測作為AP0E修 飾物的至少一種另外的遺傳標記的存在，其中所述至少一種另外的遺傳標記是在選自編碼 IL6R的基因、編碼NTF4的基因、編碼UNC5C的基因和表3中列出的基因的基因中。
[0168] 還考慮上述任一種方法可以進一步包括基于所述方法的結(jié)果治療所述受試者的 AD。在一些實施方案中，上述方法還包括檢測所述樣品中至少一種AP0E- e 4等位基因的存 在。在一個實施方案中，與具有至少一種AP0E- e 4等位基因但是不存在所述至少一種遺傳 標記的受試者相比，所述至少一種遺傳變異的存在連同至少一種AP0E- e 4等位基因的存 在指示在較早年齡有AD診斷結(jié)果的增加的危險。
[0169] 還提供鑒定具有在較早年齡有AD診斷結(jié)果的增加的危險的受試者的方法，所述 方法包括：(a)確定來自所述受試者的生物樣品中存在或不存在選自編碼IL6R、NTF4和 UNC5C的基因的基因中的遺傳變異；并且（b)確定至少一種AP0E- e 4等位基因的存在或不 存在，其中與不存在所述遺傳變異和至少一種AP0E- e 4等位基因的受試者相比，所述遺傳 變異和至少一種AP0E- e 4等位基因的存在指示所述受試者具有在較早年齡有AD診斷結(jié)果 的增加的危險。
[0170] 還提供一種輔助預(yù)測受試者中AD的亞型的預(yù)后的方法，所述方法包括檢測來自 所述受試者的生物樣品中存在編碼IL6R、NTF4或UNC5C的基因中的遺傳變異。在一個實 施方案中，所述遺傳變異是在IL6R的氨基酸序列（SEQ ID N0:1)中導致氨基酸置換D358A 的SNP，并且所述AD的亞型至少部分特征在于，在來自所述受試者的生物樣品中與一個或 多個對照受試者相比增加的可溶性IL6R水平。在另一個實施方案中，所述遺傳變異是在 NTF4的氨基酸序列（SEQ ID N0:2)中導致氨基酸置換R206W的SNP，并且所述AD的亞型 至少部分特征在于，在來自所述受試者的生物樣品中與一個或多個對照受試者相比減少的 TrkB活化。在另一個實施方案中，所述遺傳變異是在UNC5C的氨基酸序列（SEQ ID N0:3) 中導致氨基酸置換T835M的SNP，并且所述AD的亞型至少部分特征在于，與一個或多個對照 受試者相比，在來自所述受試者的生物樣品中增加的UNC5C細胞凋亡活性。
[0171] 本發(fā)明還提供一種預(yù)測受試者對靶向IL6R的AD治療劑的應(yīng)答的方法，所述方法 包括在獲自所述受試者的生物樣品中檢測在IL6R的氨基酸序列（SEQ ID NO: 1)中導致氨 基酸置換D358A的SNP，其中所述SNP的存在指示對靶向IL6R的治療劑的應(yīng)答。在一個實 施方案中，所述治療劑是IL6R拮抗劑或結(jié)合劑，例如，抗-IL6R抗體。
[0172] 本發(fā)明還提供一種預(yù)測受試者對靶向TrkB的AD治療劑的應(yīng)答的方法，所述方法 包括在獲自所述受試者的生物樣品中檢測在NTF4的氨基酸序列（SEQ ID N0:2)中導致氨 基酸置換R206W的SNP，其中所述SNP的存在指示對靶向TrkB的治療劑的應(yīng)答。在一個實 施方案中，所述治療劑是TrkB激動劑，例如，TrkB激動性抗體。
[0173] 本發(fā)明還提供一種預(yù)測受試者對靶向UNC5C的AD治療劑的應(yīng)答的方法，所述方法 包括在獲自所述受試者的生物樣品中檢測在UNC5C的氨基酸序列（SEQ ID N0:3)中導致氨 基酸置換T835M的SNP，其中所述SNP的存在指示對靶向UNC5C的治療劑的應(yīng)答。在一個實 施方案中，所述治療劑靶向UNC5C死亡結(jié)構(gòu)域。
[0174] 用于上文所述的任一種方法中的生物樣品可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的特定 方法獲得。生物樣品可以從脊椎動物獲得，并且特別地，從哺乳動物獲得。在特定的實施方 案中，生物樣品包括細胞或組織，諸如腦脊液、神經(jīng)細胞或腦組織。靶核酸（或編碼的多肽） 中的變異可以從組織樣品或從其他機體樣品（諸如腦脊液、血液、血清、尿液、痰、唾液、黏 膜刮片、淚分泌物或汗水）中檢測。通過篩查所述機體樣品，可以對于諸如AD的疾病獲得 簡單的早期診斷。另外，通過檢測所述機體樣品在靶核酸（或編碼的多肽）中的變異可以 更容易地監(jiān)測治療的進展。在一些實施方案中，所述生物樣品從懷疑患有AD的個體獲得。
[0175] 在確定受試者或從所述受試者獲得的生物樣品包含本文公開的遺傳變異后，考慮 可以對所述受試者給藥有效量的適當?shù)腁D治療劑以治療所述受試者中的AD。
[0176] 還提供輔助診斷哺乳動物中的AD的方法，所述方法通過按照上述方法檢測核酸 中的一種或多種變異而進行，所述變異包括在如本文公開的編碼IL6R、NTF4或UNC5C的基 因或表3中列出的基因中的任一種或多種中的遺傳變異。
[0177] 在另一個實施方案中，提供預(yù)測患有AD的受試者是否應(yīng)答治療劑的方法，所述方 法通過按照上述方法確定所述受試者是否包含在編碼如本文公開的IL6R、NTF4或UNC5C的 基因或表3中列出的基因中的一種或多種中的變異而進行。
[0178] 還提供評估受試者發(fā)生AD的素質(zhì)（predisposition)的方法，所述方法通過檢測 在所述受試者中存在或不存在在編碼如公開公開的IL6R、NTF4或UNC5C的基因或表3中列 出的基因中的一種或多種中的變異而進行。
[0179] 還提供進一步分類（sub-classifying)哺乳動物中的AD的方法，所述方法包括檢 測在編碼如本文公開的IL6R、NTF4或UNC5C的基因或表3中列出的基因中的任一種或多種 中的遺傳變異的存在。
[0180] 還提供鑒定有效治療患者亞群中的AD的治療試劑的方法，所述方法包括使所述 試劑的功效與在對應(yīng)于編碼如本文公開的IL6R，NTF4或UNC5C的基因或表3中列出的基因 中的任一種或多種中的SNP的核苷酸位置處的遺傳變異的存在相關(guān)。
[0181] 另外的方法提供可用于確定適當?shù)呐R床干預(yù)步驟的信息（如果并且適當?shù)模Ｒ?此，在本發(fā)明的方法的一個實施方案中，所述方法還包括基于本文公開的與AD相關(guān)的基因 中存在或不存在變異的評估結(jié)果的臨床干預(yù)步驟。例如，適當?shù)母深A(yù)可以包括預(yù)防和治療 步驟，或基于通過本發(fā)明的方法獲得的遺傳信息調(diào)整任意當前（then-current)的預(yù)防或 治療步驟。
[0182] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本文所述的任意方法中，盡管檢測變異的存在將明 確指示疾病的特征（例如，疾病的存在或亞型），但是未檢測到變異也將通過提供疾病的相 互特征（reciprocal characterization)而提供有用的信息。
[0183] 其他方法還包括治療哺乳動物中的AD的方法，所述方法包括下述步驟：從所述哺 乳動物獲得生物樣品，檢查所述生物樣品存在或不存在本文公開的變異，并且當確定在所 述組織或細胞樣品中存在或不存在所述變異時，對所述哺乳動物給藥有效量的適當?shù)闹委?劑。任選地，所述方法包括給所述哺乳動物給藥有效量的祀向的AD治療劑。
[0184] 還提供治療受試者中的AD的方法，已知在所述受試者中在對應(yīng)于編碼如本文公 開的IL6R、NTF4或UNC5C的基因或表3中列出的基因中的任一種或多種中的SNP的核苷酸 位置處存在遺傳變異，所述方法包括給所述受試者給藥有效治療所述病況的治療劑。
[0185] 還提供治療患有AD的受試者的方法，所述方法包括給所述受試者給藥已知有效 治療在對應(yīng)于編碼如本文公開的IL6R、NTF4或UNC5C的基因或表3中列出的基因中的任一 種或多種中的SNP的核苷酸位置處具有遺傳變異的受試者中的病況的治療劑。
[0186] 還提供治療患有AD的受試者的方法，所述方法包括給所述受試者給藥之前在至 少一個臨床研究中表現(xiàn)為對治療所述病況有效的治療試劑，在所述研究中，所述試劑施 用給至少五名人受試者，所述人受試者每一名在對應(yīng)于編碼如本文公開的IL6R、NTF4或 UNC5C的基因或表3中列出的基因中的任一種或多種中的SNP的核苷酸位置處具有遺傳變 異。在一個實施方案中，所述至少五名受試者對于至少五名受試者的組總共具有兩種以上 不同的SNPs。在一個實施方案中，所述至少五名受試者對于所述至少五名受試者的全組具 有相同的SNP。
[0187] 還提供治療屬于特定AD患者亞群的AD受試者的方法，所述方法包括給所述受試 者給藥有效量的核準作為用于所述亞群的治療劑的治療劑，其中所述亞群至少部分特征在 于與在對應(yīng)于編碼如本文公開的IL6R、NTF4或UNC5C的基因或表3中列出的基因中的任一 種或多種中的SNP的核苷酸位置處的遺傳變異的關(guān)聯(lián)性。
[0188] 在一個實施方案中，所述亞群是歐洲血統(tǒng)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種方 法，所述方法包括制備AD治療試劑，并且包裝所述試劑與對受試者給藥所述試劑的使用說 明，所述受試者患有或相信患有AD并且在對應(yīng)于編碼如本文公開的IL6R、NTF4或UNC5C的 基因或表3中列出的基因中的任一種或多種中的SNP的位置處具有遺傳變異。
[0189] 還提供選擇患有AD的患者使用AD治療劑治療的方法，所述方法包括檢測在對應(yīng) 于編碼如本文公開的IL6R、NTF4或UNC5C的基因或表3中列出的基因中的任一種中的SNP 的核苷酸位置處遺傳變異的存在。
[0190] 用于治療AD的治療劑可以摻加到組合物中，在一些實施方案中，所述組合物適于 藥用。所述組合物典型地包含肽或多肽和可接受的載體，例如，藥用的載體。"藥用載體"包 括任意的和所有與藥物給藥相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸 收延遲劑等（Gennaro，Remington:The science and practice of pharmacy(雷明頓：制藥 科學和實踐）? Lippincott, Williams&Wilkins, Philadelphia, Pa. (2000))。此類載體或稀 釋劑的實例包括，但不限于，水、鹽水、Finger's溶液、葡萄糖溶液和5%人血清白蛋白。也 可以使用脂質(zhì)體和非水性賦形劑，如不揮發(fā)性油。除了當常規(guī)的介質(zhì)或試劑與活性化合物 不相容時，考慮使用這些組合物。補充的活性化合物也可以摻入到所述組合物中。
[0191] 本發(fā)明的治療劑（和任意另外的治療劑用于治療AD的治療劑）可以通過任何合 適的途徑給藥，包括腸胃外、肺內(nèi)、鞘內(nèi)和鼻內(nèi)給藥，并且，如果需要局部治療，進行病灶內(nèi) 給藥。腸胃外輸注包括，例如，肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥。部分根據(jù)用藥是短 期還是長期性而定，可通過任何適合途徑，例如通過注射，諸如靜脈內(nèi)或皮下注射用藥。本 文中涵蓋各種用藥時程，包括，但不限于，單次給藥或在多個時間點多次給藥、推注給藥及 脈沖輸注。
[0192] 本發(fā)明的某些實施方案提供穿過血腦屏障的AD治療劑。存在數(shù)種已知方法用于 穿過血腦屏障運輸分子，所述方法包括但不限于，物理方法，基于脂質(zhì)的方法，以及基于受 體和通道的方法。
[0193] 運輸AD治療劑穿過血腦屏障的物理方法包括但不限于，完全繞開血腦屏障， 或通過在血腦屏障中生成開口。繞行法包括但不限于，向腦中直接注射（見例如， Papanastassiou 等，Gene Therapy (基因治療）9:398-406 (2002))和將遞送裝置植入腦 中（見例如，Gill 等，Nature Med?(自然醫(yī)學）9 :589-595(2003);和 Gliadel Wafers?， Guildford Pharmaceutical)。在屏障中產(chǎn)生開口的方法包括但不限于，超聲（見例如， 美國專利公布號2002/0038086)，滲透壓（例如，通過施用高滲甘露醇（Neuwelt，E.A.， Implication of the Blood-Brain Barrier andits Manipulation(血腦屏障及.其操作的 意義），卷 1&2, Plenum Press，N.Y. (1989)))，通過例如緩激肽或滲透劑（permeabilizer) A-7的滲透化（見例如，美國專利號5, 112, 596, 5, 268, 164, 5, 506, 206和5, 686, 416)，以及 用包含編碼抗體或其片段的基因的載體轉(zhuǎn)染橫跨血腦屏障的神經(jīng)元（見