嘧啶中間物的制備
【專利說明】嘧啶中間物的制備
[0001] 本發(fā)明關(guān)于一種新穎的合成中間物，即式1-2的化合物
[0002]
[0003] 或其鹽。該式1-2的化合物或其鹽可用于制備式1-3的化合物
[0004]
[0005] 其為一種用于制備馬西替坦的重要的合成中間物。此外，本發(fā)明關(guān)于一種制備式 1-2的化合物的方法，一種由式1-2的化合物開始制備式1-3的化合物的方法及式1-2的化 合物用于制備式1-3的化合物的方法中的用途。
[0006] 馬西替坦（化學(xué)名稱：N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧 基]-4-嘧啶基]-N' -丙基磺酰二胺或N-[5-(4-溴苯基）-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基）氧 基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N'-丙基硫二酰胺）為一種由美國(guó)食品及藥物管理局（USFood andDrugAdministration)及歐洲委員會(huì)批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高血壓的內(nèi)皮素受體詰抗 劑?？扇缫韵路磻?yīng)圖A1所示概括W0 02/053557所述的其兩種潛在的制備途徑（稱為"可 行方法A"及"可行方法B"）的最后一步。
[0007]
L0008」 仕反吆圖A1甲，G1代衣反吆丨生戲.，及1尤無艿氣原f。
[0009]而且，在Bolli等人，J.Med.Chem. (2012)，55, 7849-7861 中已經(jīng)敘述根據(jù)TO 02/053557的"可行方法B"的馬西替坦的制備。因此：
[0010] ?將KOtBu添加至乙二醇含于二甲氧基乙烷的溶液中及向其中添加G1為C1的式 1-1的化合物（參見以上反應(yīng)圖A1);在100°C加熱70h及涉及到萃取及通過柱狀層析法純 化的處理之后，獲得86%產(chǎn)率的式1-3的化合物；及
[0011] ?將式1-3的化合物添加至NaH含于THF的懸浮液中，攪拌混合物及利用DMF稀 釋，然后添加5-溴-2-氯嘧啶；在60°C加熱及涉及到萃取及結(jié)晶步驟的處理之后，獲得 88%產(chǎn)率的馬西替坦。
[0012] 作為替代Bolli等人所述的方法的第一步，G1為C1的式1-1的化合物可與過量的 乙二醇（約30-50當(dāng)量）混合，可添加過量的tBuOK(3-4當(dāng)量）及可將所得混合物加熱至 100°C。在添加水及MeOH及利用HC1調(diào)節(jié)pH之后，接著過濾式1-3的化合物及真空干燥之 后以約85 %產(chǎn)率獲得。
[0013] 然而，除非在進(jìn)行對(duì)應(yīng)于W0 02/053557的"可行方法B"的步驟之前進(jìn)行大量的純 化步驟以從式1-3的化合物除去雜質(zhì)，上述制造馬西替坦的方法不適合以足夠的純度制造 馬西替坦。就此而言，應(yīng)提及乙二醇實(shí)際上有毒及由于高熔點(diǎn)而很通過蒸餾除去。
[0014] 值得注意地，2-(第三丁氧基）乙醇已經(jīng)用于US6136971中及Harrington等人于 Org.ProcessRes.Dev. (2002) ,6,120-124中所揭示的用于獲得波生坦（bosentan)的制造 方法中。可如以下反應(yīng)圖A2所示概括該制造方法的最后步驟。
[0015]
[0016] 根據(jù)US6136971及Harrington等人的方法，甲酸用于在最后步驟中除去第三丁 基，導(dǎo)致波生坦與另外的中間物（即，0-甲?；虚g物）的分離。
[0017] 然而，由于替代波生坦的前驅(qū)物中的磺酰胺基團(tuán)的更脆弱的磺酰二胺基團(tuán)的存 在，Harrington等人的Org.ProcessRes.Dev. (2002)，6, 120-124 的方法不適合式 1_2 的化 合物。實(shí)際上，發(fā)生不想要的副反應(yīng)，其中該磺酰二胺基團(tuán)斷裂，在嘧啶核上留下胺基（參 見以下反應(yīng)圖1)。
[0018]
[0019] 利用含水礦物酸（諸如HC1或H2S04)或路易斯酸（諸如A1C13、BF3. 0Et2、FeCl3、 BC13、Et2AlCl、EtAlCl2、TMSI、TMSC1、Tf20或TBSOTf)進(jìn)一步作 了許多選擇性地除去第三丁 基的嘗試；然而，其均提供無反應(yīng)（具有某種程度的降解）或低至適中的轉(zhuǎn)換。然而，出人意 料地發(fā)現(xiàn)，亦可用于斷裂第三丁基醚基團(tuán)的路易斯酸的TiCl4(Schlessinger及Nugent, J. Am. Chem. Soc. (1982)，104, 1116-1118)可從式1-2的化合物完全除去第三丁基而不損害磺 酰二胺基團(tuán)。
[0020] 因此，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種新穎的制造途徑為可行的，其中該G1為C1的式1-1的化合 物與2-(第三丁氧基）乙醇反應(yīng)產(chǎn)生一種新穎的合成中間物（即式1-2的化合物），及該式 1-2的化合物選擇性地去保護(hù)以產(chǎn)生式1-3的化合物。該新穎的制造途徑以高純度提供式 1-3的化合物而無需大量的純化步驟（簡(jiǎn)單的過濾即足夠）。因此，該新穎的制造途徑也容 許以高純度由式1-3的化合物獲得馬西替坦而無需大量的純化步驟。
[0021] 以下提供本發(fā)明的各種實(shí)施例：
[0022] 1)本發(fā)明首先關(guān)于一種式1-2的化合物
[0023]
[0024] 或其鹽。
[0025] 2)本發(fā)明還關(guān)于一種制備根據(jù)實(shí)施例1)中所定義的式1-2的化合物的方法，該方 法包括式1-1的化合物
[0026]
[0027](其中G1代表鹵素），或該化合物的鹽與2_(第三丁氧基）乙醇在堿存在下在25 至140 °C的溫度下反應(yīng)。
[0028] 3)較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例2)的方法中所用的式1-1的化合物為G1代表氯者。
[0029] 4)亦較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例2)或3)的方法中所用的堿選自由NaOH、K0H及第 三丁酸鉀組成的群。
[0030] 5)亦較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例2)至4)中任一項(xiàng)的方法中，在40至140°C的溫度 下及特定而言在50至95°C的溫度下進(jìn)行式1-1的化合物與2-(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0031] 6)更佳而言，在根據(jù)實(shí)施例2)至4)中任一項(xiàng)的方法中，在70至95°C的溫度下及 特定而言在約85°C的溫度下進(jìn)行式1-1的化合物與2-(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0032] 7)具體而言，根據(jù)實(shí)施例2)的方法包括在選自由NaOH及第三丁酸鉀組成的群的 堿存在下在70至95°C的溫度下（及特定而言在約85°C的溫度下），G1代表氯的式1-1的 化合物或其鹽與2-(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0033] 8)較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例2)至7)中任一項(xiàng)的方法中，在非質(zhì)子性溶劑或溶劑的 混合物中進(jìn)行式1-1的化合物與2-(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0034] 9)更佳而言，在根據(jù)實(shí)施例2)至7)中任一項(xiàng)的方法中，在非質(zhì)子性溶劑或包括二 氯甲烷、甲苯的溶劑的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中進(jìn)行式1-1的化合物與2_(第 三丁氧基）乙醇的反應(yīng)（及尤其在二氯甲烷、甲苯或二氯甲烷及甲苯的混合物中進(jìn)行）。
[0035] 10)甚至更佳而言，在根據(jù)實(shí)施例2)至7)中任一項(xiàng)的方法中，在非質(zhì)子性溶劑或 包括甲苯的溶劑的混合物中進(jìn)行式1-1的化合物與2_(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)（及尤其 在甲苯中進(jìn)行）。
[0036] 11)具體而言，根據(jù)實(shí)施例2)的方法包括在甲苯中在選自由NaOH及第三丁酸鉀組 成的群的堿存在下在70至95°C的溫度下（及特定而言在約85°C的溫度下），G1代表氯的 式1-1的化合物或其鹽與2-(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0037] 12)本發(fā)明還關(guān)于一種制備式1-3的化合物
[0038]
[0039] 或其鹽的方法，該方法包括在非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑的混合物中，如實(shí)施 例1)中所定義的式1-2的化合物或該化合物的鹽與TiCl4反應(yīng)。
[0040] 13)較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例12)的方法中所用的非質(zhì)子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑 的混合物包括甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物。
[0041] 14)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或甲苯及二氯甲烷的混合物中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例 12)的方法中的式1-2的化合物與11(：1 4的反應(yīng)。
[0042] 15)根據(jù)實(shí)施例14)的一個(gè)變式，在甲苯中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例12)的方法中的式1-2 的化合物與11(：1 4的反應(yīng)。
[0043] 16)根據(jù)實(shí)施例14)的另一變式，在二氯甲烷中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例12)的方法中的式 1-2的化合物與11(：1 4的反應(yīng)。
[0044] 17)根據(jù)實(shí)施例14)的另一變式，在甲苯及二氯甲烷的混合物中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例 12)的方法中的式1-2的化合物與11(：1 4的反應(yīng)。
[0045] 18)較佳而言，在0至140°C的溫度下進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例12)至17)中任一項(xiàng)的方法 中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0046] 19)更佳而言，在10至100°C的溫度下進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例12)至17)中任一項(xiàng)的方 法中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0047] 20)以尤其較佳的方式，在20至70°C的溫度下進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例12)至17)中任一 項(xiàng)的方法中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0048] 21)本發(fā)明另外關(guān)于一種制備式1-3的化合物
[0049]
[0050] 或其鹽的方fe，該力汰迅十古：
[0051] a)式1-1的化合物
[0052]
[0053](其中G1代表鹵素），或該化合物的鹽與2_(第三丁氧基）乙醇在堿存在下在25 至140°C的溫度下反應(yīng)以獲得式1-2的化合物
[0054]
[0055]及
[0056] b)在非質(zhì)子性溶劑或溶劑的混合物中，步驟a)中獲得的化合物或鹽與11(：14反 應(yīng)。
[0057] 22)較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例21)的方法的步驟a)中所用的式1-1的化合物為G1 代表氯。
[0058] 23)亦較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例21)或22)的方法的步驟a)中所用的堿選自由 NaOH、K0H及第三丁酸鉀組成的群。
[0059] 24)亦較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例21)至23)中任一項(xiàng)的方法的步驟a)中，在40至 l〇〇°C的溫度下及特定而言在50至95°C的溫度下進(jìn)行式1-1的化合物與2-(第三丁氧基） 乙醇的反應(yīng)。
[0060] 25)更佳而言，在根據(jù)實(shí)施例21)至23)中任一項(xiàng)的方法的步驟a)中，在70至 95°C的溫度下及特定而言在約85°C的溫度下進(jìn)行式1-1的化合物與2-(第三丁氧基）乙醇 的反應(yīng)。
[0061] 26)特定而言，根據(jù)實(shí)施例21)的方法的步驟a)中包括在選自由NaOH及第三丁酸 鉀組成的群的堿存在下在70至95°C的溫度下（及特定而言在約85°C的溫度下），G1代表 氯的式1-1的化合物或其鹽與2-(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0062] 27)較佳而言，在根據(jù)實(shí)施例21)至26)中任一項(xiàng)的方法的步驟a)中，在非質(zhì)子性 溶劑或溶劑的混合物中進(jìn)行式1-1的化合物與2_(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0063] 28)更佳而言，在根據(jù)實(shí)施例21)至26)中任一項(xiàng)的方法的步驟a)中，在非質(zhì)子 性溶劑或包括甲苯的溶劑的混合物中進(jìn)行式1-1的化合物與2_(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng) (及尤其在甲苯中進(jìn)行）。
[0064] 29)特定而言，根據(jù)實(shí)施例21)的方法的步驟a)包括在甲苯中在選自由NaOH及第 三丁酸鉀組成的群的堿存在下在70至95°C的溫度下（及特定而言在約85°C的溫度下），G1 代表氯的式1-1的化合物或其鹽與2-(第三丁氧基）乙醇的反應(yīng)。
[0065] 30)較佳而言，根據(jù)實(shí)施例21)至29)中任一項(xiàng)的方法中的步驟b)中所用的非質(zhì) 子性溶劑或非質(zhì)子性溶劑的混合物包括甲苯或二氯甲烷。
[0066] 31)更佳而言，在甲苯、二氯甲烷或其混合物中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例21)至29)中任一 項(xiàng)的方法中的步驟b)中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0067] 32)根據(jù)實(shí)施例31)的一個(gè)變式，在甲苯中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例21)至29)中任一項(xiàng)的 方法中的步驟b)中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0068] 33)根據(jù)實(shí)施例31)的另一變式，在二氯甲烷中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例21)至29)中任一 項(xiàng)的方法中的步驟b)中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0069] 34)根據(jù)實(shí)施例31)的另一變式，在甲苯及二氯甲烷的混合物中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例 21)至29)中任一項(xiàng)的方法中的步驟b)中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0070] 35)較佳而言，在0至140°C的溫度下進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例21)至34)中任一項(xiàng)的方法 中的步驟b)中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0071] 36)更佳而言，在10至100°C的溫度下進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例21)至34)中任一項(xiàng)的方 法中的步驟b)中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0072] 37)以尤其較佳的方式，在20至70°C的溫度下進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例21)至34)中任一 項(xiàng)的方法中的步驟b)中的式1-2的化合物與11(：14的反應(yīng)。
[0073] 38)較佳而言，在甲苯中進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例21)的方法中的步驟a)及b)的反應(yīng)。
[0074] 39)特定而言，根據(jù)實(shí)施例21)的方法包括以下步驟：
[0075] a)式1-1的化合物
[0076]
[0077](其中G1代表鹵素），或該化合物的鹽與2-(第三丁氧基）乙醇在堿存在下在非 質(zhì)子性溶劑或包括二氯甲烷、甲苯的溶劑的混合物或二氯甲烷及甲苯的混合物中在25至 l〇〇°C的溫度下反應(yīng)以獲得式1-2的化合物
[0078]
[0079]及
[0080] b)在非質(zhì)子性溶劑或包括二氯甲烷、