5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-甲基-2 (IH)吡啶酮，別名：5_甲基吡啶-2-醇、2-羥基-5-甲基吡啶，CAS號(hào)： 1003-68-5,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式A所示，主要用于有機(jī)合成等領(lǐng)域。
[0003]
[0004] 美國(guó)專利US3839346A公開(kāi)了式B所示的吡啶酮類化合物，該化合物具有抗炎、解 熱、降低血清尿酸水平、止痛等作用；其中，取代基R數(shù)目為0或1，R代表硝基、氯原子、烷 基、甲氧基；當(dāng)R為〇時(shí)，式B所示化合物為1-苯基-5-甲基-2-(IH)吡啶酮（即吡非尼 酮）。美國(guó)專利US4052509A也公開(kāi)了吡非尼酮，其具有良好的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。
[0005]
[0006] 中國(guó)專利CN1386737A公開(kāi)了一種式C所示的抗纖維化吡啶酮藥物，它為1-多 取代苯基-5-甲基-2_(1H)吡啶酮化合物；其中，n為1或2,R為F、Cl、Br、I、飽和直鏈烴 基、氧代飽和直鏈烴基或鹵代飽和直鏈烴基。
[0007]
中國(guó)專利CN102786467A公開(kāi)了一種式D所示的N-取代芳基吡啶酮化合物，它是 以吡非尼酮為先導(dǎo)化合物，保留吡啶酮母核，在N-取代芳基的4位上引入不同的胺亞甲基 醚結(jié)構(gòu)，得到^(4-胺亞甲基醚）芳基吡啶酮；其中，&為￥(012)34八為0或5，11為1-10; 所述的R4是開(kāi)鏈或環(huán)狀的叔胺結(jié)構(gòu)NR5R6,R5、R6獨(dú)立地選自含1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烷烴，或R5、&與R4中的N構(gòu)成五元、六元或七元環(huán)，所述的五元、六元或七元環(huán)為惡唑、吡 咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、嗎啉或高哌啶。
[0009]
[0010] 中國(guó)專利CN 101842355 A公開(kāi)了式E所示取代的N-芳基吡啶酮；其中，m R4、R5、R6、R7、Rs、R9、R1。和Rn獨(dú)立選自由氫和氘組成的組；Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、R10 和R11中的至少一個(gè)是氘；且如果R7、R8、R9、R1。和Rn是氖，則RrR2、R3、R4、馬和R6中的至 少一個(gè)是氖。
[0011]
[0012] 目前，未見(jiàn)有本發(fā)明式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物的報(bào)道；也未見(jiàn)有式I 所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物的制備方法和用途的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的5-甲基_2(1H)吡啶酮衍生物。
[0014] 本發(fā)明提供的式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物或其晶型、藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物：
[0015]
[0016]
[0017] 其中，R選自羥基、疏基、氣基、Ci~C6的烷基、CC6的烷氧基。
[0018] 進(jìn)一步的，所述的式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物為：
[0019]
[0020] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物的制備方 法。
[0021] 本發(fā)明提供了上述式I所示5-甲基_2(1H)吡啶酮衍生物的制備方法，所述的制 備方法的合成路線為：
[0022]
1234567 其中，R選自羥基、疏基、氣基、Ci~C6的烷基、CC6的烷氧基； 2 所述的制備方法包括以下步驟： 3 a、化合物1與化合物2在醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)完畢，得到反應(yīng) 液； 4 化合物1與化合物2的重量比為0. 1 :0. 04~0. 35 ;化合物1與醇溶劑的重量體 積比為〇? 1 :5~10g/ml ; 5 b、對(duì)步驟a所得反應(yīng)液進(jìn)行分離純化，得到式I所示的化合物。 6 進(jìn)一步的，步驟a中，化合物1的合成路線為： 7
[0030] 按照如下步驟制備得到化合物1 :
[0031] ①、取5-甲基-2(1H)吡啶酮、無(wú)機(jī)堿、對(duì)溴苯甲醛和催化劑，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行回 流反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)完畢，得到反應(yīng)液；
[0032] 5-甲基-2 (IH)吡啶酮與無(wú)機(jī)堿的重量比為0. 1 :0. 14~0. 20 ;5_甲基-2 (IH)吡 啶酮與對(duì)溴苯甲醛的重量比為〇. 1 :〇. 17~0. 20 ;5_甲基-2 (IH)吡啶酮與催化劑的重量 比為0. 1:0. 02~0. 05 ;5_甲基-2 (IH)吡啶酮與有機(jī)溶劑的重量體積比為0. 02~0. 05g/ ml ；
[0033] 無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的任意一種或兩種以 上；
[0034] 催化劑選自碘化亞銅、銅中的任意一種或兩種；
[0035] 有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶中的任意一種或兩種以上；
[0036] ②、對(duì)步驟①所得反應(yīng)液進(jìn)行分離純化，得到化合物1。
[0037] 進(jìn)一步的，步驟①中，5-甲基_2(1H)吡啶酮的合成路線為：
[0038]
[0039] 按照如下步驟制備得到5-甲基-2 (IH)吡啶酮：
[0040] i、取2-氨基-5-甲基吡啶和硫酸水溶液，混勻，加入亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行反應(yīng)，薄 層色譜監(jiān)控反應(yīng)完畢后，加入水，回流攪拌反應(yīng)15min~30min，得到反應(yīng)液；
[0041] 2-氨基-5-甲基吡啶與硫酸水溶液的重量體積比為I :3. 2~3. 6g/ml ;2_氨 基-5-甲基吡啶與亞硝酸鈉水溶液的重量體積比為I :3. 0~3. 5g/ml ;2_氨基-5-甲基吡 啶與水的重量體積比為I :7. 5~8. Og/ml ;
[0042] 硫酸水溶液是由等體積的水和濃硫酸混合而成；亞硝酸鈉水溶液的濃度為 0? 55 ~0? 65g/ml ;
[0043] ii、對(duì)步驟i所得反應(yīng)液進(jìn)行分離純化，得到5-甲基_2(1H)吡啶酮。
[0044] 進(jìn)一步的，步驟ii中，對(duì)步驟i所得反應(yīng)液進(jìn)行分離純化的方法為：反應(yīng)液冷卻 后，加入無(wú)機(jī)堿，調(diào)節(jié)pH約為7,過(guò)濾，得到濾液，除去濾液中的溶劑，得到粗品，重結(jié)晶，得 到5-甲基-2 (IH)吡啶酮；
[0045] 所述無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的任意一種或兩種以上。
[0046] 進(jìn)一步的，步驟②中，對(duì)步驟①所得反應(yīng)液進(jìn)行分離純化的方法為：對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行 過(guò)濾，得到濾液；濾液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相濃縮過(guò)柱，洗脫液為石油醚：乙酸乙酯= 3 :1，除去溶劑，干燥，得到化合物1。
[0047] 進(jìn)一步的，步驟a中，化合物2為鹽酸羥胺；醇溶劑選自無(wú)水乙醇、甲醇中的任意一 種或兩種。
[0048] 進(jìn)一步的，步驟b中，對(duì)步驟a所得反應(yīng)液進(jìn)行分離純化的方法為：在反應(yīng)液中加 入稀NaOH水溶液，調(diào)至pH約為8,減壓蒸出溶劑，加硅膠，旋干，過(guò)柱，洗脫液為石油醚：乙 酸乙酯=1 :2,收集洗脫液，旋干，即得式I a所示化合物。
[0049] 本發(fā)明還提供了上述的式I所示5-甲基_2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、藥學(xué)上 可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前體藥物，在制備治療和/或預(yù)防纖維化疾病、腫瘤的藥 物中的用途。
[0050] 上述的式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物或前體藥物在制備治療和/或預(yù)防纖維化疾病或腫瘤疾病的藥物中的用途。
[0051] 進(jìn)一步的，所述的纖維化疾病包括特發(fā)性肺纖維化、肺纖維化、間質(zhì)性肺病、非特 異性間質(zhì)性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎、心內(nèi)膜心肌纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜后 纖維化、進(jìn)行性塊狀纖維化、腎性全身纖維化癥、克羅恩氏病、陳舊性心肌梗塞、硬皮病/系 統(tǒng)性硬化、神經(jīng)纖維瘤、Hermansky-Pudlak綜合征、糖尿病性腎病、腎纖維化、肥