用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物及應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物及應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是一種以可逆性氣道阻塞和非特異性氣道高反應性為特征的慢性炎癥疾病， 涉及一系列炎性細胞和炎性遞質(zhì)的復雜過程。哮喘患者的常見癥狀是發(fā)作性的喘息、氣急、 胸悶或咳嗽，少數(shù)患者還可能有胸痛表現(xiàn)。目前，哮喘是一種常見病、多發(fā)病，嚴重影響人們 的身心健康。
[0003] 支氣管哮喘（哮喘）時氣道阻塞的機制與氣道平滑肌收縮，血管滲漏所致粘 膜水腫、粘液分泌增加及以嗜酸細胞為主導的炎癥細胞浸潤等引起的支氣管痙攣有 關(guān)，多種炎性介質(zhì)如組胺、白三烯（LTs)、血栓素、前列腺素等，參與上、下氣道的炎癥 反應。哮喘涉及一系列炎性細胞和炎性介質(zhì)的復雜過程[British Medical Journal 1998, 316 (15) :1257-1258]，有研究表明白三烯在哮喘發(fā)病中起著重要作用[Sampson A， Holgate S. Leukotriencemodiilersin the treatment of asthma[J]. BMJ,1998, 316(5)： 1257-1258.]。它對于哮喘的發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵作用。因而，白三烯受體拮抗劑成為哮喘 臨床治療中最有效的介質(zhì)拮抗劑，這類藥物的使用可能實現(xiàn)哮喘治療的重要突破。
[0004] 20世紀70年代晚期發(fā)現(xiàn)半胱氨酰白三烯（CysLT)是哮喘的重要介質(zhì)。白三烯由 炎癥細胞如肥大細胞和嗜酸細胞等生成，在哮喘發(fā)病中有多方面生物學作用：增加血管通 透性和水腫形成；增加黏液生成，減弱黏膜纖毛轉(zhuǎn)運；吸引炎癥細胞（如嗜酸細胞）從血液 迀移到氣道并釋放炎性介質(zhì)，損傷氣道上皮；直接引起支氣管痙攣，刺激平滑肌細胞增殖。 白三烯通過其受體發(fā)揮作用。平滑肌細胞、樹突狀細胞、嗜酸細胞、單核細胞、巨噬細胞和B 淋巴細胞均有白三烯受體分布。免疫熒光檢查顯示，肺組織中無論是中央大氣道還是外周 小氣道的平滑肌均有CysLTl受體的分布。白三烯受體拮抗劑（LTRA)在哮喘病人中可以改 善通氣和減輕癥狀，進一步支持了白三烯在哮喘中的作用。
[0005] 隨著LTs在哮喘氣道高反應性中的作用逐漸被認識，以及LTs受體部位被確認，白 三烯受體拮抗劑（LTRA)與LTs合成抑制劑在防治哮喘中的地位引起關(guān)注。第一個白三烯 D4(LTD4)受體拮抗劑異丁司特（ibudilast，ketas)于1989年在臨床應用。1996年新一代 LTRA zafirlukast(商品名，安可來）作為抗哮喘、抗炎及抗過敏藥物在國外上市，并已有 一定臨床應用經(jīng)驗。此類具有拮抗LTs作用的藥物，為當前治療哮喘的一種新趨勢。
[0006] 白三烯受體拮抗劑（LTRAs)作用機理主要有以下幾個方面：1.抗炎作用，預防和 減輕粘膜炎性細胞浸潤過敏性哮喘患者服用扎魯司特或孟魯司特，隨著肺功能的改善，患 者的痰液、外周血和支氣管肺泡灌洗液（BALF)中的淋巴細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞和 巨噬細胞數(shù)顯著減少，而且減少的程度與肺活量及白天癥狀改善程度相關(guān)。2.舒張支氣 管平滑肌。3.抑制運動誘發(fā)的支氣管收縮。在哮喘患者中，運動引起的支氣管收縮約占 70%~80%，LTRAs可顯著抑制運動誘發(fā)的支氣管收縮。4.對不耐受阿司匹林性哮喘（AIA) 的作用。不能耐受阿司匹林的哮喘患者，具有慢性鼻炎、反復發(fā)生鼻息肉、哮喘及不耐受類 似阿司匹林藥物的特征，這種哮喘用常規(guī)治療是很難控制的，此類患者常伴有半胱氨酸白 三烯的過度產(chǎn)生及LTC 4合成酶的上調(diào)。許多研究證實與耐受阿斯匹林性哮喘患者和正常 人相比，AIA的支氣管活檢組織LTC4合成酶過度表達，同時伴有肺泡灌洗液半胱氨酸白三 烯水平的提高。
[0007] LTRAs的耐受性好，近幾年進行的大規(guī)模臨床試驗，證實LTRAs與安慰劑相比，具 有顯著的臨床療效，長期使用未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，耐受性好，在兒童亦非常有效、安全。沒 有發(fā)生死亡和嚴重不良反應的報道。
[0008] 目前已上市和臨床應用的LTRAs主要有扎魯司特（Zaf irlukast，安可來， Acolate)、普魯司特（Pranukast)和孟魯司特（Montelukast，順爾寧，Singulair)。其中 孟魯司特是近年來開發(fā)的新型選擇性高、耐受性好的強效半胱氨酰白三烯受體I (CysLTR.) 阻滯劑類藥物，能競爭性拮抗白三烯D4(LTD4)與Cys - LTl受體的結(jié)合，而抑制白三烯 的活性，減少血管內(nèi)皮生長因子的表達而調(diào)整血管滲透性，改善呼吸道水腫。能有效預 防和抑制白三烯所導致的血管通透性增加、支氣管痙攣、氣道粘液高分泌，降低氣道高 反應性，對重要器官或系統(tǒng)無明顯不良反應，依從性較好，作為炎癥介質(zhì)拮抗劑其抗 喘作用已得到肯定[Markham A，F(xiàn)aulds D. Montelukast [J] ? Drugs，1998, 56 (2) :251- 7.]。臨床主要用于成人及兒童哮喘病的預防和長期治療[LEE KS，SR，PARK HS，et al.Cysteinyl leukotriene receptor antagonist regulates vascular permeability by reducing vascularendothelial growth factor expression [J]. Allergy Cl inlmmunol .， 2004，114(5) :1093-1099.]。一項雙盲、隨機、交叉、對照的臨床研究顯示，孟魯司 特可顯著抑制吸入LTD4而引起支氣管收縮[Lepeleive ID，Reiss TF，RocheHe F， et. Montelukastcausesprolonged, potent leukotriene D4 一 receptor antagonism in theairways of patients with asthma [J]. cf inPharmacolTher, 1997,61 (I) :83.]。孟魯司 特也可抑制運動引起的支氣管收縮，Bronskv EA等[Bronsky EA，Kemp JP，Zhang J，et "? Doserelated protection
[0009] of execfise bronchoconstriction by montelukast,a cysteinyl
[0010] leukotriene-receptor antagonist，at the and ofa. once-daily
[0011] dosing interval [Jj. cfinPharmacolTher，1997,62 (5) :556.]在哮喘患者身上試 驗了孟魯司特對運動誘發(fā)的支氣管收縮的抑制情況。
[0012] 孟魯司特鈉（順爾寧）是第一個口服的白三烯受體拮抗劑。白三烯是支氣管哮喘 發(fā)病中一系列炎性細胞和炎性介質(zhì)中的重要介質(zhì)之一，對支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展，在哮喘 的病理生理中起著關(guān)鍵作用。
[0013] 孟魯司特鈉（Montelukast，順爾寧）是目前唯一一種每日服一次的強選擇性白三 烯受體拮抗劑，適用于成人及兒童哮喘和哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥的治療。由于其應 用范圍較廣，服用方便，盡管生產(chǎn)及用于臨床較晚，目前已經(jīng)得到臨床醫(yī)師的廣泛認同及臨 床應用。
[0014] 最近，美國食品和藥品管理局（FDA)藥物不良事件報告委員會（AERS)已經(jīng)收到許 多有關(guān)孟魯司特鈉（順爾寧）等抗白三烯藥物的神經(jīng)精神方面的副作用報告，大部分報告 都與孟魯司特鈉（順爾寧）可以誘發(fā)自殺傾向有關(guān)。該藥是目前最常用的抗白三烯處方藥 物，從一些患者自殺報告的臨床描述看，自殺不良事件確為藥物引起的。2008年3月27日 美國食品和藥品管理局（FDA)向醫(yī)務工作者和患者發(fā)出通告[公告03/27/2008]，認為使用 順爾寧可能引起行為/情緒的改變和自殺的傾向和行為?；颊邥簳r不用停藥，但臨床醫(yī)生 應密切監(jiān)測使用這些藥物的患者是否有行為/情緒的改變，以及有無自殺傾向和行為。對 于服孟魯司特鈉（順爾寧）的孩子，應該關(guān)注孩子是否會出現(xiàn)好動、注意力不集中、是否有 攻擊行為、嗜睡、情緒低落等表現(xiàn)。
[0015] 2009年FDA在調(diào)查后正式表示，孟魯司特鈉（順爾寧）等3種哮喘藥有引發(fā)精神 問題的可能性，有關(guān)抗白三烯藥物的生產(chǎn)商需要在藥品標簽上標注用藥風險。FDA在網(wǎng)站上 發(fā)表聲明指出，一些服用孟魯司特鈉（順爾寧）、安可來和齊留通的哮喘患者出現(xiàn)了抑郁、 焦慮以及自殺傾向等副作用，F(xiàn)DA調(diào)查證實孟魯司特鈉（順爾寧）等3種抗白三烯類哮喘 藥有可能引發(fā)精神方面的問題。FDA稱，臨床醫(yī)生和哮喘患者均應需要清楚這些藥物對精神 健康的潛在風險。
[0016] 孟魯司特鈉（順爾寧）的生產(chǎn)廠商默沙東公司的一名發(fā)言人表示，已在孟魯司特 鈉（順爾寧）的使用說明書上"不良反應"部分標注了上述神經(jīng)精神副作用的風險，今后將 在藥品的注意事項部分給予說明。
[0017] 現(xiàn)有技術(shù)已敘述了一些作為拮抗物對白細胞三烯有作用活性的含喹啉化合物。
[0018] 例如，EP318, 093(Merck)和CN1061407A(麥克弗羅特，加拿大有限公司）敘述了 具有結(jié)構(gòu)A的化合物。結(jié)構(gòu)式B的化合物W089/12629 (Rorer)和US005565473A中已公開。
[0019]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明的目的在于提供用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物及應 用。
[0021] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
[0022] 用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物或其在藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或前藥，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0023]
[0024] 其中：
[0025] 1^，1?2代表11，鹵素，一〇卩3，一^一勵 2，或隊；
[0026] R3代表低級烷基，低級鏈烯基，一CF3，一CH2F，一CHF2,CH2CF3，取代或未取代苯 基，取代或未取代芐基，取代或未取代的2-苯乙基，或兩個R 2基團連接到同一碳上形成含 有0- 2個雜原子，多至8元的環(huán)，其中所述的雜原子選自0, S和N ;
[0027] R4代表H或R3;
[0028] R5代表H或藥學上可以接受的鹽對應的陽離子；
[0029] 1?6，1?7代表11，鹵素，一〇卩3，一^-勵 2，或隊。
[0030] 所述的低級烷基為C1-8的烷基，所述的低級鏈烯基為C1-8的鏈烯基。
[0031] 用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物或其在藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或前藥，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0032]
[0033] 用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物或其在藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或前藥，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0034]
[0035] 用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物或其在藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或前藥，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0036]
[0037] 用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物或其在藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或前藥，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0038]
[0039] 用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物或其在藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或前藥，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0040]
[0041] 用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物或其在藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或前藥在制備治療和/或預防和/或延緩和/或輔助治療哮喘和/或過敏 性鼻炎哮喘綜合癥的藥物中的應用。
[0042] -種藥物組合物，包括上述的用作白三烯受體拮抗劑的環(huán)丙基不飽和喹啉化合物 或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
[0043] 上述的一種藥物組合物，還包括藥學上可接受的輔料。
[0044] 本發(fā)明的有益效果是：
[0045] 本發(fā)明的系列化合物，在制備治療和/或預防和/或延緩和/或輔助治療哮喘和 /或過敏性鼻炎哮喘綜合癥的藥物中，具有較好的前景。
[0046] 具體來說：
[0047] 本發(fā)明制備的一系列環(huán)丙基的不飽和喹啉化合物，對KM小鼠的急性毒性作用試 驗顯示，在治療劑量范圍內(nèi)是相對安全、可靠、無毒的。
[0048] 體內(nèi)平喘藥