一種阿立哌唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及阿立哌唑的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種阿立哌唑的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿立哌唑，又名為7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二 氫-2(1H)-喹啉酮。分子式為C23H27N3O2Cl2,分子量：448,其外觀為一種無色結(jié)晶粉末。其 分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 阿立哌唑?qū)儆卩苌铮且环N用于治療恐慌、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、性功能障 礙、抑郁、焦慮或躁狂等精神分裂癥的精神神經(jīng)藥物目前已在多個國家批準(zhǔn)上市。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中，通常合成方法為，第一步，以7-羥基-3, 4_2(1H)二氫喹啉酮和二 溴（氯）丁烷進(jìn)行取代；第二步，將取代產(chǎn)物與1_(2, 3-二氯苯基）哌嗪進(jìn)行取代。例如， W02008146156公開了一種合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法也是7-羥喹啉酮在堿和溶劑中與 1，4 一二溴丁烷在溫度為75-105°C反應(yīng)生成，即使1，4 一二溟丁烷大過量到7-羥喹啉酮的 10倍，二聚物的含量也在5-10 %之間。需用大量甲苯和硅膠來除去二聚物，產(chǎn)率僅為39 %， HPLC純度為97. 89% ;美國專利US2005/0215585報道的合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法是 直接用1，4-二溴丁烷做溶劑在堿作用下與7-羥喹啉酮反應(yīng)生成，但生成的二聚物含量高 達(dá)10%。上述現(xiàn)有技術(shù)雖然反應(yīng)步驟較為簡單，但因二溴（氯）丁烷的兩個鹵原子的鹵代 活性相同而導(dǎo)致副產(chǎn)物二喹啉酮代丁烷較多，降低了收率，產(chǎn)品的純度不夠理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種阿立哌唑的合成方法，經(jīng)該合成方法得到的提純產(chǎn)品 的純度較高和收率。
[0007] -種阿立哌唑的合成方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將對叔丁基苯磺酰氯同四氫呋喃在三氯化鋁的催化劑于環(huán)已烷溶劑中發(fā)生開 環(huán)取代反應(yīng)，得到對氟苯磺酸4-氯丁酯（化合物A)，反應(yīng)式如下，
[0009]
[0010] ⑵將化合物A同7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹啉酮在強(qiáng)堿的催化劑于由DMS0、DMF 和水組成的溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物B，反應(yīng)式如下，
[0011]
[0012] (3)將所述化合物B同1- (2, 3-二氯苯基）哌嗪在強(qiáng)堿的催化劑于由DMS0、DMF和 水組成的溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)，得到阿立哌唑（化合物C)，反應(yīng)式如下，
[0013]
[0014] 前述步驟（1)中，該反應(yīng)的歷程為，三氯化鋁作為路易斯堿，其通過與對叔丁基苯 磺酰氯的氯進(jìn)行配位生成對叔丁基苯磺酰正離子；接著該碳正離子在親核試劑四氫呋喃進(jìn) 攻下生成烊鹽；然后，該烊鹽發(fā)生C-O堿斷裂而開環(huán)，從而完成開環(huán)取代。較對甲基基苯磺 酰氯，對叔丁基苯磺酰氯中叔丁基對苯環(huán)具有較強(qiáng)的供電子能力，這樣能增大苯環(huán)上的電 子密度，提高叔丁基苯磺酰正離子的穩(wěn)定性，最終提高該反應(yīng)的收率。
[0015] 前述，以對叔丁基苯磺酰氯的物質(zhì)量為1計，四氫呋喃的物質(zhì)量為1. 05~1. 2,三 氯化鋁的物質(zhì)量為0.05~0.2。反應(yīng)的溫度為70~100°C，反應(yīng)時間為2~5h。至于環(huán)已 烷溶劑的用量無特別限定，可根據(jù)反應(yīng)原料的多少作出常規(guī)選擇。
[0016] 前述步驟（2)中，采用叔丁基苯磺酸4-氯丁酯同7-羥基-3, 4_2(1H)二氫喹啉酮 的羥基進(jìn)行取代反應(yīng)。由于叔丁基苯磺酸4-氯丁酯中分別位于1，4碳原子位置的叔丁基 苯磺酰氧基和氯具有不同的取代活性，因而被羥基取代時叔丁基苯磺酰氧基優(yōu)選被羥基取 代，這樣降低了二聚喹啉酮副產(chǎn)物，保證了收率。
[0017] 反應(yīng)的溫度為60~80°C，反應(yīng)時間為3~5h。DMS0、DMF和水的體積比為0. 3~ 0. 9 :0. 2~0. 8 :1。以化合物A的物質(zhì)量為1計，7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹啉酮的物質(zhì)量 為1. 5~2〇
[0018] 前述步驟（3)中，反應(yīng)的溫度為50~70°C，反應(yīng)時間為3~5h。DMSO、DMF和水 的體積比為1. 5~4 :1. 2~3 :1。以化合物B的物質(zhì)量為1計，1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪的 物質(zhì)量為〇. 8~1。
[0019] 作為本發(fā)明所用到的強(qiáng)堿，可以為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉中的任意一種或兩 種以上。
[0020] 本發(fā)明的合成方法中，采用叔丁基苯磺酸4-氯丁酯同7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹 啉酮進(jìn)行取代反應(yīng)，由于叔丁基苯磺酸4-氯丁酯中分別位于1，4位碳原子的叔丁基苯磺酰 氧基和氯具有不同的取代活性，因而被羥基取代時叔丁基苯磺酰氧基優(yōu)選被羥基取代，這 樣降低了二聚喹啉酮副產(chǎn)物，由此提高產(chǎn)品的純度，保證了收率，提高了純度。
【具體實施方式】
[0021 ] 下面結(jié)合實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0022] 實施例1
[0023] 在250ml三口瓶中置入對叔丁基苯磺酰氯、正已烷、物質(zhì)量為0.05的三氯化鋁 (對叔丁基苯磺酰氯的物質(zhì)量為1計），加熱至70°C，在攪拌條件下滴入物質(zhì)量為1. 05的四 氫呋喃的（對叔丁基苯磺酰氯的物質(zhì)量為1計），使之反應(yīng)。待反應(yīng)時間為5h后，將反應(yīng)液 倒入冰水中，加甲苯使分層以形成有機(jī)相和水層。將有機(jī)相用碳酸氫鈉洗滌至中性、再用飽 和食鹽水洗滌，最后采用無水硫酸鎂干燥。油栗減壓蒸餾，得到對叔丁基苯磺酸4-氯丁酯， 將此命名為化合物A。
[0024] 在250ml三口瓶中置入上述化合物A、氫氧化鈉、DMSO-DMF-水混合溶劑（體積比 為0. 3 :0. 8 :1)、物質(zhì)量為1. 5的7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹啉酮（以化合物A的物質(zhì)量為 1計）。加熱至60°C，并不斷攪拌。待反應(yīng)時間為5h后，減壓蒸去溶劑，得到固體，抽濾并洗 滌，即為化合物B。
[0025] 在250ml三口瓶中置入上述化合物B，、氫氧化鈉、DMSO-DMF-水混合溶劑（體積比 為1. 5 :3 :1)、物質(zhì)量為0. 8的1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪（以化合物B的物質(zhì)量為1計）。 加熱至50°C，并不斷攪拌。待反應(yīng)時間為5h后，減壓蒸去溶劑，得到固體，抽濾并洗滌，即得 到阿立哌唑。本例中，收率為92. 3 %，經(jīng)HLPC測試純度為98. 90 %。
[0026] 實施例2
[0027] 在250ml三口瓶中置入對叔丁基苯磺酰氯、正已烷、物質(zhì)量為0.2的三氯化鋁（對 叔丁基苯磺酰氯的物質(zhì)量為1計），加熱至l〇〇°C，在攪拌條件下滴入物質(zhì)量為1. 2的四氫 呋喃（對叔丁基苯磺酰氯的物質(zhì)量為1計），使之反應(yīng)。待反應(yīng)時間為2h后，將反應(yīng)液倒入 冰水中，加甲苯使分層以形成有機(jī)相和水層。將有機(jī)相用碳酸氫鈉洗滌至中性、再用飽和食 鹽水洗滌，最后采用無水硫酸鎂干燥。油栗減壓蒸餾，得到對叔丁基苯磺酸4-氯丁酯，將此 命名為化合物A。
[0028] 在250ml三口瓶中置入上述化合物A、氫氧化鈉、DMSO-DMF-水混合溶劑（體積比 為0.