物用700nm長波長的低能量的單色光照射。
[0053] 實施例1 制備溴代aza-BODIPY類光敏劑I-1/II-1
滌三次；滴加干燥的DMSO (5 ml)、6_甲氧基-2-乙酰萘（200 mg，I mmol)，室溫攪拌半小 時，加入化合物2-苯基氮雜環(huán)丙烯（175 mg，1.5 mmol)，室溫反應2 h，冰水淬滅。用稀鹽 酸調(diào)至中性，二氯甲烷萃取，洗滌，無水硫酸鎂干燥，淋洗液（^hexane : CH2Cl2 = I : 1) 進行柱層析，合成并環(huán)結構的灰白色吡咯V-I (89 mg，30%)。1HNMR (500 MHz，CDCl3): 8(ppm) 8. 56 (br s, 1H),7.84 (d,iJ=1.5 Hz, 1H),7.77 (d, 3/= 8.5 Hz, 1H), 7. 74 (d，3/ = 9. 0 Hz, 1H)，7. 67 (dd，3/ = 9. 0 Hz, 4/ = 2. 0 Hz, 1H)，7. 60 (dd，3/ = 8.5 Hz,iJ=1.5 Hz, 2H), 7.37 (t, 3/= 8.0 Hz, 2H),7.18-7.22 (m, 2H),7.16 (dd, 3/= 9.0 Hz,iJ=2.0 Hz, 1H),7.13 (d,iJ=2.0 Hz, 1H),6.90-6.91 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。MS (ESI (+)): m/z = 300.1 [M+H]+, found 300.1。
[0055] (3)開放體系下，加入吡略V-I (60 mg, 0. 2 mmol)、冰醋酸（I ml)、醋酸酐（0. 5 ml)，冰浴下加入亞硝酸鈉（6. 9 mg, 0.1 mmol)，80度下反應0.5 h，碳酸氫鈉水洗，二氯甲 烷萃取，旋干。以二氯甲烷為淋洗液，以氧化鋁為固定相過柱，旋干溶劑，得到氮雜次甲基二 吡咯W-I深藍色固體。
[0056] (4)aza_B0DIPY熒光染料的合成。
[0057] (5)將得到的固體VE-1，在氬氣保護下，加入1，2-二氯乙烷（10 ml)、三乙胺（0.3 ml)，繼續(xù)攪拌30分鐘。緩慢滴入BF3 .Et2O (0.5 ml)，80度下反應I h。加入冰水淬滅， 二氯甲烷分液萃取，有機層水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，展開劑為二氯甲烷/正己 烷，得到銅色固體IX-I (27.6 mg, 42%)。1HNMR (500 MHz, CDCl3): J (ppm) 8.57 (s， 2H)，8.14 (d，3/= 9.0 Hz, 2H)，8.11 (d， 3/= 9.0 Hz, 4H)，7.85 (d，3/= 9.0 Hz, 2H)，7.80 (d，3/= 9.0 Hz, 2H)，7.48 (d， 3/= 7.5 Hz, 4H)，7.43 (t，3/= 7.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H),7. 17 (d, 3/= 7. 5 Hz, 2H),7. 14 (s, 2H), 3.93 (s, 6H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) : 8 (ppm) 159.4, 158.8, 145. 7, 143.4, 135.8, 132.4, 131.0, 130.4,129.3, 128.5, 127.1, 126.8, 119.4, 105.8, 99.9, 55.4, 46.5, 29.6, 8.5. HRMS-MALDI (m/z): [M + H]+ calcd for C42H31BF2N3O2: 658.2477; found: 658.2489. (6)將得到有金屬光澤的固體IX-I (23. 6 mg, 0.035 mmol)和 NBS (7. 6 mg, 0.042 mmol)放入圓底燒瓶，在氬氣保護下，加入四氯化碳（20 ml)，回流攪拌0.5小時。加入冰 水淬滅反應，二氯甲烷分液萃取，有機層水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，展開劑為 二氯甲烷/正己烷，得到有金屬光澤的固體II-I (16. 7 mg，65%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): J (ppm) 8.51 (s，1H)，8.26 (s，1H)，8.05-8.10 (m，2H)，8.07 (dd，3/ = 9. 0 Hz, 4/ = 2. 0， 1H)，7. 96 (d，3/ = 7. 5 Hz, 2H)，7. 82-7. 86 (m，3H)，7. 78 (d， 3/ = 9. 0 Hz, 1H)，7. 72 (d，3/ = 9. 0 Hz, 1H)，7. 52-7. 55 (m，3H)，7. 46-7. 49 (m， 1H), 7. 41-7. 42 (m, 3H),7. 17-7. 19 (m, 2H),7.12 (dd, 3/= 9. 0 Hz, 4/= 2. 0, 1H),7.07 (d, 4/=2.0, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.91 (m, 3H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3): J (ppm) 162.3, 159.8, 158.9, 147.1, 145.3, 142.9, 136.4, 135.3, 131.6, 131.4, 131.2, 131.1, 130.8, 130.6, 129.9, 129.3, 129.0, 128.6, 128.3, 128.0, 127.9, 127.2, 126.6, 126.2, 125.9, 125.4, 120.2, 119.6, 119.2, 105.7, 55.4, 29.6, 14.1. HRMS-MALDI (m/z): [M + H]+ calcd for C42H30BBrF2N3O2: 736.1583; found: 736.1565。
[0058]將得到的固體IX -I與NBS的投料摩爾比為1:2時，得到化合物1-1。
[0059] 將得到的固體IX -1與NBS的投料摩爾比為1:1時，得到化合物11-1。
[0060] 單線態(tài)氧的檢測。
[0061] 為了證實所合成的溴代aza-BODIPY光敏劑在PDT上的潛在應用，選用單溴化的 aza-BODIPY光敏劑II-I進行光氧化研究。釆用紫外分光光度法跟蹤，用1，3_二苯基異苯 并呋喃（DPBF)作為單線態(tài)氧捕捉劑，通過檢測DPBF吸光度的下降來評價光敏劑產(chǎn)生單線 態(tài)氧的效率。
[0062] 光敏劑在光照條件下進行DPBF降解機理，如圖13所示。
[0063] 具體的實驗步驟如下： (1)配制DPBF的甲苯溶液，濃度為I. 2X 10 4M作為母液避光保存；（2)配制aza-BODIPY 光敏劑II-I的甲苯溶液，濃度為I. 6 X 10 5M，其中光敏劑II-I在甲苯中吸收為705 nm ; (3) 等體積混合DPBF母液與光敏劑溶液，配制成DPBF為6 X 10 5M和光敏劑濃度為8 X 10 6M的 甲苯溶液；（4)使用0. 5 mW/cm2光強的氙燈作為光源，通過濾光片，選擇700 nm的單色光 作為照射光進行照射，分別測定特定時間間隔下的DPBF的紫外吸收。（5)記錄光照光敏劑 下DPBF的紫外吸收曲線，進行作圖。
[0064] 以上內(nèi)容是結合具體的優(yōu)化實施方式對本發(fā)明所作的進一步詳細說明，不能認定 本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員來說，在 本發(fā)明核心構思以氮雜亞甲基二吡咯等配體與BF3 *Et20絡合的前提下，還可以做出若干簡 單演繹和替換，都應該視為屬于本發(fā)明的保護范圍。作為本發(fā)明所屬技術領域的域的普通 技術人員來說，在基于本發(fā)明在光敏劑光照下產(chǎn)生單線態(tài)氧用于治療腫瘤及病變細胞作用 機理的考慮下，還可以做出若干簡單推理，得到本發(fā)明的化合物的其他應用，都應當視為屬 于本發(fā)明的保護范圍。
【主權項】
1. 一類并環(huán)結構的近紅外光敏劑，其特征在于，所述一類并環(huán)結構的近紅外光敏劑其 通式如式I /II /III/IV所示：在式I/II中，R'選自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me) 2、-N(Et)2等基團；在式III/IV中，R"選自0或S; X選自Br或I;代表舉例如下所示：2. 根據(jù)權利要求1所述的一類并環(huán)結構的近紅外光敏劑，其特征在于，所述R'選自- 11、-]^、-￡扒-011、-(116、-0￡扒，(]^)2、，伍〇2等基團；1?"選自0或5;父選自階或1〇3. -類并環(huán)結構的近紅外光敏劑制備方法，其特征在于，所述方法，包括如下步驟： (1)氮氣保護下，將過量NaH加入圓底燒瓶中，滴加干燥的DMS0及相應的酮，室溫攪 拌半小時，加入化合物2-苯基氮雜環(huán)丙烯，室溫反應2h，冰水淬滅，二氯甲烷萃取，洗滌干 燥，柱層析，得到吡咯V/VI固體；V中R'選自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me) 2、4出〇2等基團；VI中R〃選自 0 或S; (2) 開放體系下，向圓底燒瓶加入并環(huán)吡咯、冰醋酸、醋酸酐，冰浴下加入亞硝酸鈉，室 溫反應0.5h，碳酸氫鈉水洗，二氯甲烷萃取，旋干；以二氯甲烷為淋洗劑，以氧化鋁為固定 相過柱，旋干溶劑，得到氮雜次甲基二吡咯W/W固體；W中R'選自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me) 2、，伍〇2等基團；VID中R〃選自 0 或S; (3) 在氬氣保護下，將得到的固體W/VID加入圓底燒瓶，滴入二氯甲烷、三乙胺，攪拌30 分鐘；緩慢滴入BF3 *Et20,室溫攪拌反應8小時；冰水淬滅反應，二氯甲烷分液萃取，有機層 水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析，展開劑為二氯甲烷/正己烷，得到有金屬光澤的固體 IX/X；僅中1^選自-11、-]^、-￡扒-011、-(116、-0￡扒，(]^)2、，伍〇2等基團；乂中1?〃選自0 或s; (4)將得到有金屬光澤的固體IX/X和NBS或NIS放入圓底燒瓶，在氬氣保護下，加入 四氯化碳，回流攪拌0. 5h;加入冰水淬滅，二氯甲烷分液萃取，有機層水洗，無水硫酸鈉干 燥，旋干，柱層析，展開劑為二氯甲烷/正己烷，得到有金屬光澤的固體I/II/III/IV。4.根據(jù)權利要求1或3所述的一類并環(huán)結構的近紅外光敏劑及其制備方法，其特征在 于，所述光敏劑在長波長單色光照射下，產(chǎn)生單線態(tài)氧，包含權利要求1所述的重原子取代 aza-BODIPY類光敏劑與檢測單線態(tài)氧的步驟。
【專利摘要】一類并環(huán)結構的近紅外光敏劑及其制備方法，涉及一種治療惡性腫瘤的光動力療法的光敏劑及其制備方法，本發(fā)明提供一類重原子取代近紅外aza-BODIPY類光敏劑、其制備方法及其產(chǎn)生單態(tài)氧的效率，所述的光敏劑是以氮雜亞甲基二吡咯絡合三氟化硼而發(fā)展的重原子取代近紅外熒光染料aza-BODIPY為母核的新型一系列光敏劑。其通式如式<b>Ⅰ</b><b>/</b><b>Ⅱ</b><b>/</b><b>Ⅲ</b><b>/</b><b>Ⅳ</b>所示。該aza-BODIPY類光敏劑具有并環(huán)結構，兼有經(jīng)典傳統(tǒng)染料BODIPY/aza-BODIPY光譜性能等優(yōu)點。該并環(huán)結構的aza-BODIPY類的光敏劑，其吸收波長大于700nm，在長波長單色光源照下，可以深度穿透生物組織；具有低毒性低副作用；電子易于系間竄越，產(chǎn)生單線態(tài)氧效率高。
【IPC分類】A61P35/00, C07F5/02, A61K41/00
【公開號】CN105085556
【申請?zhí)枴緾N201510448555
【發(fā)明人】姜新東, 習東梅, 蘇亞軍, 肖林久, 趙九麗
【申請人】沈陽化工大學
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年7月28日