含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich堿類化合物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬農(nóng)用殺菌、除草劑領(lǐng)域，涉及一種含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich堿 類化合物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人們對環(huán)境保護(hù)和食品安全重要性的認(rèn)識日益加深，對農(nóng)藥的要求也更加嚴(yán) 格，低毒高效、對環(huán)境友好的綠色農(nóng)藥符合未來發(fā)展的新要求。發(fā)展具有二元甚至多元活性 的化合物更能滿足農(nóng)業(yè)一舉多得的需求。KARI酶是主要存在于植物和微生物（如細(xì)菌、真 菌）體內(nèi)關(guān)鍵酶之一，對支鏈氨基酸的生物合成起著必不可少的催化作用，可以作為設(shè)計(jì) 除草劑或殺菌劑的靶標(biāo)。1，2,4_三唑是一類具有廣泛生物活性的五元含氮雜環(huán)化合物，作 為藥物分子設(shè)計(jì)與合成的基本結(jié)構(gòu)一直備受關(guān)注。在農(nóng)藥領(lǐng)域，1，2,4_三唑類化合物作為 殺菌劑、殺蟲劑和除草劑的應(yīng)用已有幾十年的歷史，因其具有用量低和環(huán)境安全性好的特 點(diǎn)，目前仍是新農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究中的熱點(diǎn)。另外氟原子能夠提高藥物的 細(xì)胞膜通透性和親脂性，可以大大提高藥物的生物利用度，還可增強(qiáng)配體與靶標(biāo)之間的結(jié) 合能力，從而增加藥物的藥理活性。哌嗪是醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要中間體，在一定程度上哌嗪環(huán) 是一個(gè)毒性小的增效基團(tuán)，已商品化的藥物如：氟哌酸、利福平、氧氟沙星、恩氟沙星、洛美 沙星等結(jié)構(gòu)中均含有哌嗪環(huán)。根據(jù)生物活性疊加原理，可將活性片段三唑、三氟甲基、哌嗪 環(huán)通過Mannich等反應(yīng)組合在一起，合成一系列新衍生物，以期發(fā)現(xiàn)高生物活性分子。雖然 氮唑類Mannich堿化合物的制備已有報(bào)道（CN103288816，CN102276555)，但在現(xiàn)有技術(shù)中， 如本發(fā)明所示的含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich堿類化合物的制備及其殺菌、除草、以 及KARI酶抑制活性未見公開。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich堿類化合物，它可 應(yīng)用于對各種作物上囷害和草害的綜合防治。
[0004] 本發(fā)明提供的含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich堿類化合物，具有如通式I和II 所示的結(jié)構(gòu)式：
[0005]
[0006]式中：
[0007]R1是H、單取代或多取代的低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基、氰 基；
[0008] R2是低級烷基、芐基、取代芐基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取 代吡啶基，所述取代芐基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低級烷基或低 級鹵代烷基或鹵素原子，所述的取代是單取代或多取代；
[0009] 上述的低級烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0010] 上述的低級烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；
[0011] 上述的低級鹵代烷基的碳骨架與之所定義的低級烷基中的相同，在此前提下低級 鹵代烷基是在低級烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代。
[0012] 上述的鹵素原子為氟、氯、溴或碘。
[0013] 本發(fā)明的通式化合物I可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前 所限定。
[0014]
[0015] 將式III化合物與式IV化合物用有機(jī)溶劑溶解混勻，加入37%甲醛（HCH0)水溶 液，攪拌反應(yīng)。濃縮后用乙醇-水重結(jié)晶，抽濾，乙醇-水洗滌得式I化合物。反應(yīng)溫度為 室溫（20~25°C);反應(yīng)時(shí)間通常為5min~lh;所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四 氫呋喃或1，4_二氧六環(huán)；所述式III所示的化合物、式IV所示的化合物、HCH0的摩爾比為 1 : 1 : 4 ~5〇
[0016]通式III的化合物可以按照文獻(xiàn)（EuropeanJournalofMedicinalChemistry， 2012,47:153_166 和RussianJournalofOrganicChemistry，2005,41:1522_1525) 操作進(jìn)行制備，通式IV(1-取代哌嗪）的制備可以參考文獻(xiàn)（J.Chem.Res.，2006,（12): 809-811)中的方法進(jìn)行。
[0017]通式化合物II可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前所限定。
[0018]
[0019] 將式III化合物與無水哌嗪用有機(jī)溶劑溶解混勻，加入37%甲醛（HCH0)水溶液， 攪拌反應(yīng)。抽濾出生成的固體，直接用乙醇-水洗滌得式II化合物。反應(yīng)溫度為室溫（20~ 25°C);反應(yīng)通常為0.5h以內(nèi)；所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、四氫呋喃或1，4_二 氧六環(huán)；所述式III所示的化合物、無水哌嗪、HCH0的摩爾比為1 : 0.49 : 4~5。
[0020] 本發(fā)明的通式I和通式II化合物對黃瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、 番茄早疫病菌、小麥紋枯病菌、小麥赤霉病菌等植物病菌有一定的離體抑制活性。特別是對 蘋果輪紋病菌、小麥紋枯病菌有較好的離體抑制活性。同時(shí)本發(fā)明的通式I和通式II化合 物對油菜具有一定的除草活性，還對水稻KARI酶具有較好的離體抑制活性。因此，本發(fā)明 還包括通式化合物用于控制植物菌害和雜草、以及抑制KARI酶活性的用途。
[0021] 本發(fā)明還包括以通式I和通式II化合物作為活性組分的殺菌或除草組合物。該 殺菌或除草組合物中還包括農(nóng)業(yè)、林業(yè)、衛(wèi)生上可接受的載體。
[0022] 本發(fā)明提供了一種含三氟甲基和哌嗪的三唑Mannich堿類化合物。本發(fā)明適用 于對各種作物上菌害和草害的綜合防治，以及對KARI酶活性的抑制。它可應(yīng)用于對各 種作物上菌害和草害的綜合防治。相對于中國發(fā)明專利CN201410668130. 2 (公開號CN 104356123A)曾公開了含取代哌嗪的1，2,4_三唑Mannich堿衍生物及制備方法和應(yīng)用， 其1，2,4-三唑環(huán)上4-位是雜環(huán)基亞甲氨基，對照本發(fā)明中的化合物來看，1，2,4-三唑環(huán)上 4_位是芳基，本發(fā)明中優(yōu)選出的化合物對蘋果輪紋病菌和小麥紋枯病菌具有較好的抑制活 性，其結(jié)構(gòu)中1，2,4_三唑環(huán)4-位上的芳基較之專利CN201410668130. 2中相應(yīng)位置上的雜 環(huán)基亞甲氨基相比缺少了亞甲氨基片段（_CH=N_)，即芳環(huán)直接與1，2,4_三唑環(huán)共輒相 連，使得化合物結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的剛性，并且兩環(huán)之間的二面角很可能區(qū)別較大，從而產(chǎn)生殺 菌活性的差異。此外，本發(fā)明中化合物對油菜在200yg/mL具有較好的除草活性，同時(shí)具有 顯著的離體KARI酶抑制活性，可能是通過作用于油菜以及植物真菌體內(nèi)KARI酶使其催化 支鏈氨基酸生物合成的活性受到抑制，表現(xiàn)出殺菌活性。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，其目的是能更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容乃體 現(xiàn)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，因此所舉之例不應(yīng)視為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。這里也特別指 出實(shí)施例中所涉及的具體實(shí)驗(yàn)方法和設(shè)備如無特殊說明，均為常規(guī)方法或按照制造廠商說 明書建議的條件實(shí)施，所涉及的試劑無特殊說明均為市售。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 化合物03的制備方法。
[0026] 步驟A:制備N-(對甲苯基）氨基硫脲
[0027]
[0028]向 10. 73g(0.lOmol)對甲苯胺的DMF(lOOmL)溶液中加入 4. 80g(0. 12mol) NaOH、7. 60g(0. 10mol)CS2，在20~25°C條件下攪拌lh，升溫到60~70°C，緩慢加入 18. 75g(0. 30mol)水合肼（80% )繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh。冷卻后，加入適量冰水，有沉淀析出，抽 濾，乙醇重結(jié)晶得9. 70g棕色晶體，產(chǎn)率54%。
[0029] 步驟B:制備4-(對甲苯基）-5-三氟甲基-4H-1，2,4-三唑-3-硫醇
[0030]
[0031] 5. 00g(27. 58mmol)N-(對甲苯基）氨基硫脲和6. 29g(55. 17mmol)三氟乙酸加熱攪 拌回流反應(yīng)8h，將反應(yīng)液倒入適量冰水中，有沉淀析出，抽濾，用氯仿和己烷重結(jié)晶，第一次 重結(jié)晶后的濾液濃縮后再重結(jié)晶，共得2. 06g棕色晶體，產(chǎn)率29%。
[0032] 步驟C:制備1-((4-(4_甲基嘧啶-2-基）哌嗪-1-基）甲基）_4_對甲苯基-3-三 氟甲基-1H-1，2，4-三唑-5 (4H)-硫酮
[003^1
[0034] 在50mL圓底燒瓶中，加入0.30g(1. 16mmol) 4-對甲苯基-5-三氟甲基-4H-1，2， 4-三唑-3-硫醇，0. 21g(l. 16mmol)l-(4-甲基嘧啶-2-基）哌嗪和10mL無水乙醇，于攪 拌下加入〇. 4g(5.OOmmol) 37%甲醛水溶液，混合物于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0. 5h。有固體析出，用 水-乙醇洗滌得0. 44g白色晶體，產(chǎn)率85%。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 化合物13的制備方法。
[0037] 步驟A:制備N-(對氟苯基）氨基硫脲 [0038"
[0039]向 11.llg(0.lOmol)對氟苯胺的DMF(lOOmL)溶液中加入 4. 80g(0. 12mol) NaOH、7. 60g(0. 10mol)CS2，在20~25°C條件下攪拌lh，升溫到60~70°C，緩慢加入 18. 75g(0. 30mol)水合肼（80% )繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh。冷卻后，加入適量冰水，有沉淀析出，抽 濾，乙醇重結(jié)晶得10. 50g棕色晶體，產(chǎn)率57%。
[0040] 步驟B:制備4-(對氟苯基）-5-三氟甲基-4H-1，2,4-三唑-3-硫醇
[0041]
[0042] 5. 00g(24. 79mmol)N_(對氟苯基）氨基硫脲和6. 16g(49. 58mmol)三氟乙酸加 熱攪拌回流反應(yīng)8h，將反應(yīng)液倒入適量冰