雜環(huán)乙酰胺化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物、特別涉及可用作認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、帕 金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴等的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物的有 效成分的雜環(huán)乙酰胺化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多巴胺受體是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體的一種。多巴胺受體可 區(qū)分為多巴胺Dl類受體家族及多巴胺D2類受體家族。多巴胺受體中的多巴胺Dl及D5受 體屬于Dl類受體家族。此外，多巴胺D2、D3及D4受體屬于多巴胺D2類受體家族。
[0003] 有報(bào)告稱多巴胺Dl受體發(fā)揮多種功能：與促進(jìn)性的G蛋白質(zhì)即Gas偶聯(lián)將腺 苷酸環(huán)化酶活化，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP亢進(jìn)產(chǎn)生并促進(jìn)蛋白激酶A活性（《醫(yī)學(xué)研究評(píng)論 (Medicinal Research Reviews)》，2009年，29 (2)，p. 272-294)〇
[0004] 有報(bào)告稱，精神分裂癥患者的被稱為前額皮質(zhì)的前額葉的一部分中多巴胺Dl受 體明顯下降，而且該多巴胺Dl受體的下降程度與精神分裂癥陰性癥狀的強(qiáng)弱及作為前額 葉功能測(cè)試的威斯康辛卡片分類測(cè)驗(yàn)的成績(jī)相關(guān)，由此暗示了前額皮質(zhì)的多巴胺Dl受體 的下降對(duì)認(rèn)知功能障礙及精神分裂癥陰性癥狀起到重要的作用（《自然（Nature)》，1997 年，2 月 13 日，385 (6617)，p. 634-636)。
[0005] 有報(bào)告稱多巴胺Dl受體激動(dòng)劑在認(rèn)知功能障礙模型中是有用的（《歐洲神經(jīng)精 神藥理學(xué)（European Neuropsychopharmacology)》，2009 年，19 (6)，p.440-450;《精神 藥理學(xué)（Psychopharmacology)》，2010 年，210(3)，p.407-418;《分子藥理學(xué)（Molecular Pharmacology)》，2007 年，71 (6)，p.1598-1609)。
[0006] 也有報(bào)告稱多巴胺Dl受體與精神分裂癥陰性癥狀有關(guān)聯(lián)（《美國(guó)精神病學(xué)雜志 (The American Journal of Psychiatry)》，2002 年，159(5)，p. 761-767;《藥物精神病學(xué) (Pharmacopsychiatry)》，2006 年，39 (3)，p. 115-116)。
[0007] 因此，可期待將多巴胺Dl受體激動(dòng)劑作為能刺激前額皮質(zhì)的多巴胺Dl受體、改善 認(rèn)知功能障礙及精神分裂癥陰性癥狀的藥劑。
[0008] 有報(bào)告啟示多巴胺Dl受體激動(dòng)劑具有適用于帕金森氏?。ā秾?duì)研究中新藥的 新見(jiàn)（Current Opinion in Investigational Drugs)》，2001 年，2(ll)，p. 1582-1591) 及阿爾茨海默?。ā渡锘瘜W(xué)雜志（The Journal of Biological Chemistry)》，2011 年，286 (5)，p.3270-3276)的可能性。
[0009] 還有報(bào)告稱多巴胺Dl受體激動(dòng)劑在亨廷頓氏癥（《神經(jīng)退化病 (Neurodegenerative Diseases)》，2011 年，8(4)，p. 230-239)及藥物依賴（《神經(jīng)科學(xué)通 訊（Neuroscience Letters)》，2012年，513(2)，p. 214-218)的各動(dòng)物模型中顯示出有效 性。
[0010] 此外，還有啟示多巴胺Dl受體激動(dòng)劑具有適用于注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD)中的 認(rèn)知功能障礙（《神經(jīng)心理學(xué)（Neuropsychologia)》，2013年，51(2)，p. 235-266)的可能 性。
[0011] 因此，認(rèn)為刺激多巴胺Dl受體的化合物有希望作為認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰 性癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴等疾病的預(yù)防和/或治療藥。
[0012] 多巴胺Dl受體激動(dòng)劑有時(shí)也可用作末梢的降壓劑（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（The New England Journal of Medicine)》，2001 年，345 (21)，p. 1548)。另一方面，有報(bào)告稱例如作 為多巴胺Dl受體激動(dòng)劑的Dl受體激動(dòng)劑（dihydrexidine)具有對(duì)血壓的副作用（《臨床 神經(jīng)藥理學(xué)（Cl inical Neuropharmacology)》，1998 年，21 (6)，p. 339-343) 〇
[0013] G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體作為新藥開(kāi)發(fā)的重要靶標(biāo)而被常年研究。近年來(lái)，已明確大 多G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體還具有與正立的配體部位不同的別構(gòu)部位（《ACS化學(xué)生物學(xué)（ACS Chemical Biology)》，2008年，3 (9)，p. 530-541)。于是，以作為新藥開(kāi)發(fā)革巴標(biāo)的G蛋白 質(zhì)偶聯(lián)受體中的別構(gòu)部位為革G標(biāo)的新藥開(kāi)發(fā)研究活躍起來(lái)（《英國(guó)藥理學(xué)雜志（British Journal of Pharmacology)》，2012 年，165 (6)，p. 1659-1669) 〇
[0014] 正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（以下也稱為PAM)是指對(duì)于受體，在與內(nèi)源性配體所結(jié)合的部位 不同的部位結(jié)合而增強(qiáng)受體功能的化合物。PAM其自身不增強(qiáng)受體功能，但在配體存在下增 強(qiáng)受體功能。
[0015] 因此，多巴胺Dl受體PAM(以下也稱為D1PAM)具有多巴胺Dl受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)作 用，可用于認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、 及藥物依賴等的預(yù)防和/或治療，期待將其用作比多巴胺Dl受體激動(dòng)劑的副作用少的藥 物。
[0016] 專利文獻(xiàn)1中，報(bào)告了式（A)的化合物具有苯二氮co3受體激動(dòng)劑作用。權(quán)利要 求中記載了抗焦慮劑或抗抑郁劑。但是，沒(méi)有具體公開(kāi)該發(fā)明化合物。
[0017] [化 1]
[0018]
[0019] (式中，1?1及1?2分別獨(dú)立地表示11、可被取代的烷基等。乂表示0、3、冊(cè)1°、或〇? 111?12。 其他符號(hào)請(qǐng)參考該公報(bào)。）
[0020] 專利文獻(xiàn)2中報(bào)告了式（B)的化合物顯示出尾加壓素II拮抗劑及抑制作用，對(duì)充 血性心力衰竭等是有用的。
[0021] [化 2]
[0022]
[0023] (式中的符號(hào)請(qǐng)參照該公報(bào)）。
[0024] 專利文獻(xiàn)3中報(bào)告了式（C)的化合物顯示出大麻素1拮抗劑和/或逆激動(dòng)劑作用， 作為中樞作用性藥劑等是有用的。
[0025] [化 3]
[0026]
[0027] (式中，R1、R2分別是烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基等。其 他符號(hào)請(qǐng)參考該公報(bào)）。
[0028] 專利文獻(xiàn)4中報(bào)告了式（D)的化合物對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙和/或運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的治療和/或預(yù) 防是有用的。
[0029] [化 4]
[0030]
[0031](式中，R3、R3a分別是H或無(wú)取代C i 4烷基。其他符號(hào)請(qǐng)參考該公報(bào)）。
[0032] 專利文獻(xiàn)5中報(bào)告了式（E)的化合物作為GABAa調(diào)節(jié)劑，對(duì)焦慮、抑郁、認(rèn)知功能 障礙等的治療和/或預(yù)防是有用的。
[0033] [化 5]
[0034]
[0035] (式中，A、B、C、D是N或CH。X是鍵、CH2、或CHCH。R1是Ph、C16烷基等。其他符 號(hào)請(qǐng)參考該公報(bào)）。
[0036] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0037] 專利文獻(xiàn)
[0038] 專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第2005/080334號(hào)
[0039] 專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)第2008/011551號(hào)
[0040] 專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)第03/077847號(hào)
[0041] 專利文獻(xiàn)4:國(guó)際公開(kāi)第2005/118561號(hào)
[0042] 專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開(kāi)第00/59905號(hào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0043] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題
[0044] 本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物、特別是提供可用作認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性 癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合 物的有效成分的化合物。
[0045] 解決技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案
[0046] 本發(fā)明人對(duì)于對(duì)多巴胺Dl受體有正向別構(gòu)調(diào)節(jié)作用的化合物進(jìn)行了認(rèn)真研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的雜環(huán)乙酰胺化合物對(duì)于多巴胺Dl受體具有正向別構(gòu)調(diào)節(jié)作用，從而完 成了本發(fā)明。
[0047] 即，本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其鹽，以及含有式（I)的化合物或其鹽、及賦形 劑的醫(yī)藥組合物。
[0048][化6]
[0049]
[0050] (式中，
[0051] 環(huán)A為苯環(huán)；
[0052] R1為低級(jí)烷基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、或-0-鹵代低級(jí)烷基；
[0053] R2為H或鹵素；
[0054] R11、R12、R13及R14彼此相同或不同，是H、低級(jí)烷基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)烷 基、_〇_低級(jí)烷基、或 _〇_鹵代低級(jí)烷基；
[0055] U為NR15或 0 ;
[0056]V為CH或N;
[0057] 這里，U為0時(shí)，V為N;
[0058] R15為H、低級(jí)烷基、或-低級(jí)亞烷基-OH;
[0059] X為 0)。
[0060] 另外，只要沒(méi)有特別記載，本說(shuō)明書(shū)中的某些化學(xué)式中的符號(hào)也用在其他化學(xué)式 中時(shí)，相同的符號(hào)表不相同的含義。
[0061] 此外，本發(fā)明涉及含有式（I)的化合物或其鹽的認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性 癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合 物。
[0062] 此外，該醫(yī)藥組合物包括含有式（I)的化合物或其鹽的認(rèn)知功能障礙、精神分裂 癥陰性癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴的預(yù)防和/或治療劑。
[0063] 此外，本發(fā)明還涉及：
[0064] (1)式⑴的化合物或其鹽在用于制造認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、帕金 森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴的預(yù)防和/或治療用醫(yī)藥組合物的用途；
[0065] (2)式⑴的化合物或其鹽在用于認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、帕金森氏 病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴的預(yù)防和/或治療中的用途；
[0066] (3)用于認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓 氏癥、及藥物依賴的預(yù)防和/或治療的式（I)的化合物或其鹽；及
[0067] (4)認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏 癥、及藥物依賴的預(yù)防和/或治療方法，其包括將式（I)的化合物或其鹽的有效量向?qū)ο蠼o 藥。
[0068] "對(duì)象"是需要上述預(yù)防或治療的人或其他動(dòng)物，作為某個(gè)實(shí)施形態(tài)，是需要上述 預(yù)防或治療的人。
[0069] 發(fā)明效果
[0070] 式⑴的化合物或其鹽具有多巴胺Dl受體正向別構(gòu)調(diào)節(jié)作用，可作為認(rèn)知功能障 礙、精神分裂癥陰性癥狀、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、及藥物依賴等的預(yù)防和 /或治療劑使用。
【具體實(shí)施方式】
[0071] 以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本說(shuō)明書(shū)中的定義中，"烷基"及"亞烷基"表示直 鏈或支鏈狀的飽和烴鏈。
[0072]"低級(jí)烷基"是碳數(shù)為1~6(以下也稱為C16)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作為另一形態(tài)是C1 4烷基，作為 再一形態(tài)是甲基或乙基，作為又一形態(tài)是甲基。
[0073] "低級(jí)亞烷基"是C16的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲 基、六亞甲基、亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、2, 2-二甲基亞乙基、 1，1，2, 2-四甲基亞乙基等。作為另一形態(tài)是C1 4亞烷基，作為再一形態(tài)是亞乙基或2, 2-二 甲基亞乙基，作為又一形態(tài)是亞乙基。
[0074] "鹵素"表示F、Cl、Br、I。
[0075] "鹵代低級(jí)烷基"是指被1個(gè)以上的鹵素取代后的C1 6烷基。作為另一形態(tài)是被 1~5個(gè)鹵素取代而得的C1 6烷基，作為又一形態(tài)是CF 3。
[0076]"環(huán)烷基"是C3i。的飽和烴環(huán)狀基團(tuán)，可具有橋基。例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基等。作為另一形態(tài)是C 36環(huán)烷基，作為又一形態(tài)是環(huán)丙基。
[0077] 下面示出本發(fā)明的某些形態(tài)。
[0078] (1)式⑴的化合物或其鹽，其中，素、鹵代低級(jí)烷基或-0-鹵代低級(jí)烷基。 作為另一形態(tài)，化合物或其鹽中的R 1是鹵素或鹵代低級(jí)烷基。作為又一形態(tài)，化合物或其 鹽中的R1是鹵素。此外，作為又一形態(tài)，化合物或其鹽中的R 1是C1。作為又一形態(tài)，化合 物或其鹽中的R1是鹵代低級(jí)烷基。作為又一形態(tài)，化合物或其鹽中的R 1是CF3。此外，作為 又一形態(tài)，化合物或其鹽中的R1是OCF 3。
[0079] (2)式（I)的化合物或其鹽，其中，R2是H或F。作為另一形態(tài)，化合物或其鹽中的 R 2是H。作為又一形態(tài)，化合物或其鹽中的R2是鹵素。此外，作為又一形態(tài)，化合物或其鹽 中的R 2是F。
[0080] (3)式⑴的化合物或其鹽，其中，R11、R12、R 13及R14彼此相同或不同，是H、鹵素、 鹵代低級(jí)烷基、環(huán)烷基或-0-鹵代低級(jí)烷基。作為另一形態(tài)，化合物或其鹽中的R 11、R12、R13 及R14彼此相同或不同，是H、鹵素或鹵代低級(jí)烷基。此外，作為又一形態(tài)，化合物或其鹽中 的R11、R 12