一種2,4-二氟-3,5-二氯硝基苯合成1,3,5-三氯-2,4,6-三氟苯的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯。
【背景技術】
[0002] 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯是比較常見的醫(yī)藥中間體、材料中間體； CAS: 319-88-0 ;熔點 62-64°C;沸點 79. 5°C(12mmHg)。
[0003] 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯化學結構式為式1所示：
[0004]
[0005] 氟苯和(：12在FeCl3催化下發(fā)生氯化反應可合成4-氯氟苯，當C1 2過量時，可進 一步反應生成2, 4-二氯氟苯和3, 4-二氯氟苯的異構體混合物（參見J.IndianChem. Soc. , 1944(21) ：112-114) 〇
[0006] 朱順根綜述了一種2, 4-二氯氟苯的合成方法（朱順根，2, 4-二氯氟苯的合成及進 展，上海化工，21 (6) : 20-24)，如方程式1所示，先將1^03與H#04配成混酸，然后于50°C~ 55°C下緩慢滴加氟苯，于80°C~98°C下反應2小時，經(jīng)脫水、減壓蒸餾制得85 %收率的 2, 4-二硝基氟苯；將2, 4-二硝基氟苯于90°C下通氯氣，經(jīng)精餾可得83 %收率的2, 4 一二 氯氟苯，總收率為70. 5%。此法工藝路線較短，但氟苯價格較高，因而成本很高。且在氯化 反應階段由于水分和含鐵雜質(zhì)的帶入，可能會導致爆炸。
[0007]
[0008] 孟祥春和劉慶安報道了從2, 4_二硝基氟苯自由基氯化制備2, 4_二氯氟苯的研 究，采用2, 4-二硝基氯苯為原料與KF進行置換氟化，生成2, 4-二硝基氟苯，然后再用氯氣 在180°C液相脫硝基氯化制備2, 4-二氯氟苯，收率82. 5%，工藝上采用液相氯化反應，對設 備要求不高，容易控制，但2, 4-二硝基氯苯在高溫下氟化反應激烈，操作者稍有不慎，氟化 反應溫度會急劇上升，容易引起爆炸事故。
[0009]
[0010] 蔡春等人將四甲基氯化銨與KF反應形成的四甲基氟化銨（TMAF)作為氟代脫硝 反應的催化劑，可以有效減少副反應，提高氟化反應產(chǎn)物的收率，且反應條件較為溫和（蔡 春，呂春旭；四甲基氟化銨氟代脫硝反應研究[J].化學試劑，2002, 24 (3) : 163-164.)。
[0011]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明公開了一種2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯 的方法，該方法產(chǎn)物選擇性高，目的產(chǎn)物純度和收率都比較高。
[0013] -種2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯的方法，包括 以下步驟：
[0014] (1)氯化物的合成：
[0015] 2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯在氯氣氛圍下進行氯化反應得氯化物，氯化反應溫度 為 160-195°C;
[0016] (2)硝基物的合成：
[0017] 將步驟⑴所制得氯化物在硫酸和硝酸的混酸溶液下進行硝化反應得硝基物，所 述硝化反應溫度為60-110°C;
[0018](3) 1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯的合成：
[0019] 將步驟（2)所制得硝基物在無水條件下和氟化物進行氟化反應得1，3, 5-三 氯-2, 4, 6-三氟苯，所述氟化反應溫度為80-200 °C。
[0020] 2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯合成1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯的反應方程式如方 程式3所示。在所述氯化反應溫度下氯進攻起始物料（2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯）的硝 基，主要生產(chǎn)1，3, 5-三氯-2, 4-二氟苯（氯化物），生成的氯化物結構中含有較多吸電子 基團，進一步氯化的難度比較大，使所制得的氯化物的選擇性很高，GC測定純度大于或等于 95% (面積歸一法純度），收率為93-98%。氯化物經(jīng)堿液中和干燥后再經(jīng)所述硝化反應得 硝基物，所述硝基物主要為2, 4, 6-三氯-3, 5-二氟硝基苯，GC測定純度大于或等于93 % (面積歸一法純度），收率為95-98%。所制得的硝基物經(jīng)過堿中和干燥后，直接和氟化物反 應，在所述氟化反應的溫度范圍下硝基物充分反應制得1，3, 5-三氯-2, 4, 6-三氟苯（目的 產(chǎn)物），目的產(chǎn)物收率為94-98 %，目的產(chǎn)物GC純度為95-99 % (面積歸一法純度）。本發(fā) 明各步反應產(chǎn)物的選擇性好，氯化物和硝基物無需經(jīng)過額外的純化可直接投入各自下一步 反應，反應操作簡單，從起始原料到目的產(chǎn)物的總收率為83-94%。
[0021]
[0022] 往2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯通入氯氣，可發(fā)生自由基型的脫硝基氯化反應，生 成所述氯化物。步驟（1)中，氯化反應和氯化物的精餾分離相耦合，即在反應過程中，持續(xù) 將氯化物蒸出，有利于反應向正方向移動。所述的氯氣循環(huán)利用。
[0023] 為了增加氯化反應效果，作為優(yōu)選，所述氯化反應為無溶劑反應。將2, 4-二 氟-3, 5-二氯硝基苯升溫后，直接向體系中通入氯氣進行反應。
[0024] 氯化反應也可在有機溶劑中進行，先將2, 4-二氟-3, 5-二氯硝基苯溶解再通氯氣 反應；所述的有機溶劑為低級飽和烷烴及其鹵代物和/或強極性的偶極非質(zhì)子有機溶劑的 一種或幾種。優(yōu)選地，所述氯化反應的反應溶劑為NMP。
[0025] 氯化反應溫度對氯化反應的產(chǎn)物收率和純度有較大的影響。在該氯化反應溫度 下，氯化物能順利蒸出，反應物不易被大量蒸出，且反應比較快，l_3h就可反應完成。
[0026] 作為優(yōu)選，所述氯化反應溫度為180°C。
[0027] 氯氣流量過大，氯氣來不及反應，會隨尾氣帶走，造成浪費和環(huán)境污染；氯氣流量 過小則會影響反應速率，降低生產(chǎn)能力。
[0028] 作為優(yōu)選，所述氯化反應的氯氣流量為1000-5000L/h。
[0029] 進一步優(yōu)選，所述氯化反應的氯氣流量為4000L/h。
[0030] 步驟⑵中，所述硫酸為濃硫酸，硝酸為發(fā)煙硝酸。硝化反應時，先將氯化物和濃 硫酸混合，所述先加的濃硫酸重量為氯化物重量的1-3倍。優(yōu)選地，先加的濃硫酸的重量為 氯化物重量的2倍。為了降低反應過程的危險，先向反應容器中加入所需量的濃硫酸，在攪 拌條件下再加入氯化物，加料完成后升溫至所述溫度，然后再滴加硫酸和硝酸的混酸溶液， 滴加完成后，保溫反應1. 5-3. 5h。
[0031] 混酸溶液的投料量通過混酸溶液中硝酸的量折算，作為優(yōu)選，所述混酸溶液中硝 酸的投料量為氯化物摩爾量的1-1. 3倍。
[0032] 根據(jù)反應所需的硝酸的量再折算混酸溶液的量，可通過混酸溶液中硝酸和硫酸的 質(zhì)量比折算。所述混酸溶液中硫酸和硝酸的質(zhì)量比為1-4:1。優(yōu)選地，混酸溶液中硫酸和硝 酸的質(zhì)量比為1:1。
[0033] 硝化反應體系中，氯化物先和濃硫酸混合，能使反應體系為均相體系，再加入硫酸 和硝酸的混酸溶液，由于混酸溶液中含有較多硝酰正離子，有助于提高硝化反應速率及硝 酸的轉化率。硝化反應為親電取代反應，所述氯化物發(fā)生硝化反應的位點不多，硝化反應產(chǎn) 物的選擇性很高。
[0034] 硝化反應溫度對硝基物的收率和純度也具有一定的影響，在所述硝化反應溫度 下，硝酰正離子可以克服空間位阻，反應速率較快。反應溫度高于該溫度時，硝酸易分解成 二氧化氮，降低氯化物的轉化率。作為優(yōu)選，所述硝化反應溫度為60-80°C。
[0035] 步驟（3)中，硝基物含有較多吸電子作用的氯和氟，氟化物優(yōu)選親核進攻硝基。反 應條件比較溫和，在所述氟化反應溫度下就能很好的完成反應。
[0036] 作為優(yōu)選，所述氟化物為堿金屬氟化物或堿土金屬氟化物。
[0037] 作為優(yōu)選，所述氟化物為KF。
[0038] 作為優(yōu)選，所述氟化物的投料量為硝基物重量的1. 0-1. 3倍。
[0039] 作為優(yōu)選，所述氟化反應時間為2_6h。
[0040] 采用本方法合成的硝基物的純度高，硝基物中異構體比較少。硝基物分子結構中 含有較多鹵素取代基，較多的吸電子基團有助于硝基的離去。氟化反應的反應條件比較溫 和，氟化反應過程對催化劑的需求不高。反應過程中可以添加催化劑，也可不添加催化劑。 添加催化劑能縮短氟化反應平衡時間，但增加產(chǎn)物收率和純度的效果不明顯。
[0041] 若氟化反應中添加催化劑，作為優(yōu)選，