向往MGH粗品中加入1. 2倍粗品重量的環(huán)己烷，升溫至45°C攪拌30min，緩慢降溫 至10°C攪拌3小時，過濾，減壓烘干，即得到MGH精制品，收率86%。
[0044] 實施例2
[0045] 于1000ml瓶中加入100g環(huán)己燒，加入87. 2g50%乙醛酸（0. 59mol)和5g濃硫 酸，升溫回流，緩慢加入220gL-薄荷醇的環(huán)己烷溶液（L-薄荷醇120g(0. 77mol)，環(huán)己烷 l〇〇g)，回流分水5個小時左右。氮氣保護下降溫，加入30ml環(huán)己烷和60ml水，攪拌10分 鐘，靜置分層。有機相用60g水和50ml飽和NaCl水溶液洗滌一次，收集有機相，待用。
[0046] 于 2000ml瓶中加入 150gNaHS03水溶液（NaHSO3為 0? 60mol)，攪拌控溫 25-30°C， 加入上一步的有機相，用飽和Na2C03調節(jié)pH= 4. 5-5. 5,保持50°C溫度和pH值反應6小時， 靜置分層。水層用l〇〇g環(huán)己烷洗滌一次，再用60g環(huán)己烷洗滌一次，收集水相，待用；有機 相濃縮，加入甲醇析出固體（約5%)，核磁檢測為雜質（氫核磁圖同圖1、碳核磁譜圖同圖 2和質譜圖同圖3)。
[0047] 上述水相降溫25°C，用飽和Na2C03調pH= 6. 7,攪拌滴加60. 0g40%的甲醛溶液， 然后盡快調節(jié)pH值7. 2,有油狀物析出，加入少量晶種，控溫25°C保持pH= 7. 3-7. 7攪拌 4小時，過濾，濾餅用水洗滌，得粗品濕品。
[0048] 向往MGH粗品中加入1. 2倍粗品重量的環(huán)己烷，升溫至45°C攪拌30min，緩慢降溫 至10°C攪拌3小時，過濾，減壓烘干，即得到MGH精制品，收率89%。
[0049] 實施例3
[0050] 于1000ml瓶中加入lOOg環(huán)己燒，加入87. 2g50%乙醛酸（0. 59mol)和5g濃硫 酸，升溫回流，緩慢加入220gL-薄荷醇的環(huán)己烷溶液（L-薄荷醇120g(0. 77mol)，環(huán)己烷 l〇〇g)，回流分水5個小時左右。氮氣保護下降溫，加入30ml環(huán)己烷和60ml水，攪拌10分 鐘，靜置分層。有機相用60g水和50ml飽和NaCl水溶液洗滌一次，收集有機相，待用。
[0051]于 2000ml瓶中加入 150gNaHS03水溶液（NaHS03為0?60mol)，攪拌控溫 25-30°C， 加入上一步的有機相，用飽和Na2C03調節(jié)pH= 4. 5-5. 5,保持55°C溫度和pH值反應5小時， 靜置分層。水層用l〇〇g環(huán)己烷洗滌一次，再用60g環(huán)己烷洗滌一次，收集水相，待用；有機 相濃縮，加入甲醇析出固體（約5%，按照乙醛酸投入量計算），核磁檢測為雜質（結構式為 化合物III，氫核磁圖同圖1、碳核磁譜圖同圖2和質譜圖同圖3)。
[0052]上述水相降溫25°C，用飽和Na2C03調pH= 6. 7,攪拌滴加60. 0g40%的甲醛溶液， 然后盡快調節(jié)pH值7. 2,有油狀物析出，加入少量晶種，控溫25°C保持pH= 7. 3-7. 7攪拌 4小時，過濾，濾餅用水洗滌，得粗品濕品。
[0053] 向往MGH粗品中加入1. 2倍粗品重量的環(huán)己烷，升溫至45°C攪拌30min，緩慢降溫 至10°C攪拌3小時，過濾，減壓烘干，即得到MGH精制品，收率88%。
[0054] 對比例1
[0055] 同實施例1不同之處在于，NaHS03加成反應時，反應溫度為室溫，反應時間8小時， 得出的雜質（化合物III)的量約為5%，按照乙醛酸投入量計算，與實施例1相當，但是最 終得到的產物的收率為54%，遠遠低于本發(fā)明的收率；檢測證明，大部分原料未反應完全。
[0056] 對比例2
[0057] 同實施例1不同之處在于，NaHS03加成反應時，反應溫度為室溫，反應時間16小 時，得出的雜質（化合物III)的量約為10%，按照乙醛酸投入量計算，但是最終得到的產物 的收率為74%，遠遠低于本發(fā)明的收率，原料仍未反應完全。
[0058] 由對比例1和對比例2可知，與傳統(tǒng)觀點不同，生成化合物III的副反應和本發(fā)明 的主反應為競爭反應，加熱有利于主反應的進行，有利于產物的快速生成和避免副反應。
[0059] 對比例3
[0060] 同實施例1不同之處在于，酯化反應中，直接將環(huán)己烷、乙醛酸、濃硫、L-薄荷醇混 合后，加入回流分水，同時乙醛酸與L-薄荷醇摩爾比為1:3。最終得到的雜質得出的雜質 (化合物III)的量約為10%。最終產品收率為70%。由本對比例可知，L-薄荷醇過量時， 對主反應不利，會使得副產物增加。
【主權項】
1. 一種減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，其特征在于，包括以L-薄荷醇 和乙醛酸為原料，經酸催化下進行酯化反應，然后在亞硫酸氫鈉作用下進行加成反應，再于 甲醛作用下進行羥基化反應，后處理得到的二羥基乙酸L-薄荷酯；所述加成反應過程中， 體系pH值為4-6,反應溫度為40-80°C，反應時間為4-10小時。2. 根據權利要求1所述的減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，其特征在于， 酯化反應過程中，先將乙醛酸和酸催化劑加入到有機溶劑中，加熱至回流，然后滴加L-薄 荷醇溶液，滴加時間為10-lOOmin，所述乙醛酸與L-薄荷醇的摩爾比為1:1-1. 5。3. 根據權利要求1所述的減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，其特征在于， 加成反應過程中，體系pH值為4. 5-5. 5,反應溫度為50-60°C，反應時間為4-8小時。4. 根據權利要求1所述的減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，其特征在于， 羥基化反應的反應過程為：向加成反應得到的水相中加入飽和Na 2CO3水溶液，調節(jié)體系pH 值為6. 5-7,加入甲醛水溶液，加入硫酸水溶液，調節(jié)體系pH值7-7. 5 ;向反應后的體系中加 入晶種，PH值為7. 3-7. 7條件下，攪拌，過濾得到L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物粗品。5. 根據權利要求4所述的減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，其特征在于， 所述L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物粗品采用環(huán)己烷作為重結晶溶劑。6. 根據權利要求1-4任一權利要求所述的減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方 法，其特征在于，所述酯化反應中，采用的酸催化劑為硫酸，對甲基苯磺酸，甲磺酸，鹽酸，醋 酸中的一種或幾種。7. 根據權利要求6所述的減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，其特征在于， 所述酸催化劑的加入量為乙醛酸重量的1-5%。8. 根據權利要求1所述的減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，其特征在于， 加成反應中，所述亞硫酸氫鈉與乙醛酸的摩爾比為1:1-1. 5。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，包括如下步驟：以L-薄荷醇和乙醛酸為原料，經酸催化下進行酯化反應，然后在亞硫酸氫鈉作用下進行加成反應，然后甲醛作用下進行羥基化反應，后處理得到的二羥基乙酸L-薄荷酯；所述加成反應過程中，pH值為4-6，反應溫度為40-80℃，反應時間為4-10小時。本發(fā)明大大降低了反應時間，縮短了反應周期，同時反應過程中僅采用環(huán)己烷作為有機溶劑，操作簡單、后處理方便，而且通過對工藝條件和后處理條件的控制，大大降低了雜質含量，提高了收率。同時，本發(fā)明為恩曲他濱的注冊申報、生產中控以及提高恩曲他濱中間體的質量標準提供一定的幫助。
【IPC分類】C07C69/675, C07C67/31
【公開號】CN105130806
【申請?zhí)枴緾N201510580372
【發(fā)明人】余翔, 周忠波, 龔杰, 謝永居, 劉霞, 張桂菊, 楊玉平, 儲玲潔
【申請人】江西富祥藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月11日