一種綠原酸酰胺衍生物及其合成、應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及綠原酸技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種綠原酸酰胺衍生物及其合成、應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]綠原酸（chlorogenicacid)，又名3-咖啡酰奎尼酸，是植物在有氧呼吸過程中以 磷酸戊糖途徑（HMS)合成的一種苯丙素類物質(zhì)。自上世紀五十年代從蘋果中發(fā)現(xiàn)有生理作 用的綠原酸后，綠原酸一直受到醫(yī)藥學家的重點關(guān)注。研究表明綠原酸具有多種生物活性， 如：抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、降血脂、清除自由基等。
[0003] 但是，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)綠原酸給藥后在體內(nèi)吸收較差、分布廣、選擇性低，體內(nèi) 生物利用度不高，分析其原因，發(fā)現(xiàn)這些缺陷可能與其溶解性的局限性及脂水分配系數(shù)的 大小有關(guān)。
[0004]為此，人們開始對綠原酸進行結(jié)構(gòu)修飾與改造，主要集中在綠原酸在羥基的烷基 化、?；?、成糖苷、磷酸酯化等，而對奎尼酸羧基的修飾較少。
[0005] 基于上述原因，運用藥物化學分子改造理論，將藥物結(jié)構(gòu)中常見的酰胺鍵引入到 綠原酸結(jié)構(gòu)中，希望酰胺鍵的引入可以改善原有化合物的溶解性、脂水分配系數(shù)等，并對新 化合物進行活性評價。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種綠原酸酰胺衍生物及其合成、 應(yīng)用，大大改善綠原酸的溶解性、脂水分配系數(shù)，同時能保證其活性，依然具有原綠原酸抑 制腫瘤細胞和清除自由基的能力。
[0007] 本發(fā)明提出的下述通式（I)化合物：
[0008]
[0009] 其中&代表氫或qs烷基或C26鏈烯基或苯或取代苯基或取代苯甲基；R2代表qs 烷基或C2 6鏈烯基或苯或取代苯或取代苯甲基。
[0010]優(yōu)選地，Ri為氫，R2為甲基。
[0011] 本發(fā)明還提出上述化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0012] S1、將綠原酸（II)和丙酮加入反應(yīng)容器中攪拌均勻后，冰鹽浴條件下加入硫酸， 保溫28-32min后，升至室溫后，保溫10-15h，再加入無水碳酸鈉至pH= 5-6,干燥得到白色 粉末狀中間體（III);
[0013]S2、向白色粉末狀中間體（III)中加入四氫呋喃，冰鹽浴條件下加入羧甲基纖維 素和催化劑，攪拌20-30min，再加入胺，然后TLC跟蹤反應(yīng)，室溫反應(yīng)10-15h，濃縮得到物料 A；
[0014]S3、向物料A中加入丙酮和鹽酸，室溫攪拌0.8-1. 2h，調(diào)節(jié)pH= 5-6,減壓濃縮，柱 色譜分離，得到通式（I)化合物。
[0015] 本發(fā)明的合成路線如下：
[0016]
[0017] 優(yōu)選地，S1中，綠原酸（II)和丙酮的摩爾體積比（mol.L3為1 : 8-12,優(yōu)選為 1 ： 10〇
[0018] 優(yōu)選地，S1中，冰鹽浴溫度為0±2°C，優(yōu)選為0°C。
[0019] 優(yōu)選地，S1中，硫酸和丙酮的體積比為0.06-0. 08 : 10,優(yōu)選為0.069 : 10。
[0020] 優(yōu)選地，S1中，綠原酸（II)和無水碳酸鈉的摩爾比為1: 4-8,優(yōu)選為1: 5.6。
[0021] 優(yōu)選地，S2中，催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺，或二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基 吡啶的混合物，或1_(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽，或1-(3_二甲氨基丙 基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三氮唑的混合物，優(yōu)選為1-(3_二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三氮唑的混合物。
[0022] 優(yōu)選地，S2中，催化劑為1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基 苯并二氣唑按摩爾比為1_1. 2 : 0.8-1. 2的混合物。優(yōu)選為，1_ (3_二甲氛基丙基）_3_乙 基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三氮唑按摩爾比為1 : 1的混合物。
[0023] 優(yōu)選地，S1中綠原酸（II)與S2中四氫呋喃的摩爾體積比（mol.L3為1 : 8-12， 優(yōu)選為1 : 10。
[0024] 優(yōu)選地，S1中綠原酸（II)與S2中羧甲基纖維素的摩爾比為1 : 0. 8-1. 2,優(yōu)選為 1 ： 1〇
[0025] 優(yōu)選地，S1中綠原酸（II)與S2中胺的摩爾比為1 : 0. 8-1. 2,優(yōu)選為1 : 1。
[0026] 優(yōu)選地，S2中，羧甲基纖維素與1-羥基苯并三氮唑的摩爾比為1 : 1-1. 5,優(yōu)選為 1 : 1.2〇
[0027] 優(yōu)選地，S1中綠原酸（II)與S3中鹽酸的摩爾體積比（mol.L3為1 : 2-8,優(yōu)選 為1 : 4。
[0028] 優(yōu)選地，S3中，鹽酸的濃度為0?l-3mmol.L\優(yōu)選為lmmol.L、
[0029] 優(yōu)選地，S3中，丙酮和鹽酸的體積比為4-12 : 2-8,優(yōu)選為3 : 2。
[0030] 優(yōu)選地，S3中，采用濃度為lmmol.L1的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH= 5-6。
[0031] 本發(fā)明還提出的上述化合物用于抑制腫瘤細胞的應(yīng)用。
[0032] 本發(fā)明還提出的上述化合物用于清除自由基的應(yīng)用。
[0033] 本發(fā)明采用催化劑為1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯 并三氮唑按摩爾比為1 : 1的混合物時，使本發(fā)明的產(chǎn)率高；而采用濃度為lmmol.L1的鹽 酸使反應(yīng)進行較好，而低濃度的鹽酸不利于反應(yīng)，較高濃度的鹽酸會破壞分子結(jié)構(gòu)中的酯 鍵，產(chǎn)生較多的雜質(zhì)；本發(fā)明將酰胺鍵引入綠原酸結(jié)構(gòu)中，大大改善了綠原酸的溶解性、月旨 水分配系數(shù)，同時能保證其活性，依然具有原綠原酸抑制腫瘤細胞和清除自由基的能力。
【具體實施方式】
[0034] 下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明。
[0035] 實施例1
[0036] 本發(fā)明提出的通式（I)化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0037]S1、按摩爾份將1份綠原酸（II)和丙酮加入反應(yīng)容器中攪拌均勻后，冰鹽浴條件 下加入硫酸，冰鹽浴溫度為_2°C，保溫28min后，升至室溫后，保溫13h，再加入5份無水碳 酸鈉至pH= 6,干燥得到白色粉末狀中間體（III)，其中綠原酸（II)和丙酮的摩爾體積比 (mol.L1)為1 : 8,硫酸和丙酮的體積比為0.07 : 10;
[0038]S2、向白色粉末狀中間體（III)中加入四氫呋喃，冰鹽浴條件下加入0.9份羧甲基 纖維素、1. 65份1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0. 9份1-羥基苯并三氮 唑，攪拌32min，再加入0. 9份胺，然后TLC跟蹤反應(yīng)，室溫反應(yīng)13h，濃縮得到物料A;其中， S1中綠原酸（II)與S2中四氫呋喃的摩爾體積比（mol.L3為1 : 8 ;
[0039]S3、向物料A中加入丙酮和鹽酸，室溫攪拌1. 2h，采用濃度為lmmol.L1的氫氧化 鈉溶液調(diào)節(jié)pH= 5,減壓濃縮，柱色譜分離，得到通式（I)化合物；其中，丙酮和鹽酸的體積 比為7 : 3,S1中綠原酸（II)與S3中鹽酸的摩爾體積比（mol.L3為1 : 5,鹽酸的濃度 為 0? 8mmol.L工。
[0040] 實施例2
[0041] 本發(fā)明提出的通式（I)化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0042]S1、按摩爾份將1份綠原酸（II)和丙酮加入反應(yīng)容器中攪拌均勻后，冰鹽浴條件 下加入硫酸，冰鹽浴溫度為〇°C，保溫30min后，升至室溫后，保溫12h，再加入5. 6份無水碳 酸鈉至pH= 5.5,干燥得到白色粉末狀中間體（III)，其中綠原酸（II)和丙酮的摩爾體積 比（mol.L3為1 : 10,硫酸和丙酮的體積比為0. 069 : 10 ;
[0043]S2、向白色粉末狀中間體（III)中加入四氫呋喃，冰鹽浴條件下加入1份羧甲基纖 維素、1. 2份1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1. 2份1-羥基苯并三氮唑， 攪拌30min，再加入1份胺，然后TLC跟蹤反應(yīng)，室溫反應(yīng)12h，濃縮得到物料A;其中，S1中 綠原酸（II)與S2中四氫呋喃的摩爾體積比（mol.L3為1 : 10 ;
[0044]S3、向物料A中加入丙酮和鹽酸，室溫攪拌lh，采用濃度為lmmol.L1的氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)pH= 5. 5,減壓濃縮，柱色譜分離，得到通式（I)化合物；其中，丙酮和鹽酸的體 積比為3 : 2,S1中綠原酸（II)與S3中鹽酸的摩爾體積比（mol.L3為1 : 4,鹽酸的濃 度為lmmol.L丄。
[0045] 實施例3
[0046] 本發(fā)明提出的通式（I)化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0047]S1、按摩爾份將1份綠原酸（II)和丙酮加入反應(yīng)容器中攪拌均勻后，冰鹽浴條件 下加入硫酸，冰鹽浴溫度為2°C，保溫32min后，升至室溫后，保溫llh，再加入6份無水碳 酸鈉至pH= 5,干燥得到白色粉末狀中間體（III)，其中綠原酸（II)和丙酮的摩爾體積比 (mol.L1)為1 : 12,硫酸和丙酮的體積比為0.06 : 10;
[0048]S2、向白色粉末狀中間體（III)中加入四氫呋喃，冰鹽浴條件下加入1. 1份羧甲基 纖維素、0. 9份1-(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1. 65份1-羥基苯并三氮 唑，攪拌28min，再加入1. 1份胺，然后TLC跟蹤反應(yīng)，室溫反應(yīng)llh，濃縮得到物料A;其中， S1中綠原酸（II)與S2中四氫呋喃的摩爾體積比（mol.L3為1 : 12 ;
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