一種合成gcle中間體的改進(jìn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體生產(chǎn)領(lǐng)域,尤其涉及一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] GCLE,即7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯,分子式為C24H23C1N205, 相對(duì)分子質(zhì)量為486. 5,是7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸 (7-ADCA)之后合成頭孢菌素藥物的又一主要中間體。GCLE的合成方法主要分為兩大類,擴(kuò) 環(huán)前鹵化法和擴(kuò)環(huán)后鹵化兩種,目前擴(kuò)環(huán)前鹵化使用比較廣泛,該法以青霉素G鉀鹽為起 始原料,依次經(jīng)過(guò)酯化、氧化、開(kāi)環(huán)、轉(zhuǎn)化、氯化、合環(huán)六步得到GCLE,反應(yīng)簡(jiǎn)式如下:
[0003]
[0004] 其中,開(kāi)環(huán)物氮雜丁酮亞磺酸中間體是制備GCLE的主要原料,它的產(chǎn)品質(zhì)量和收 率直接影響其合成的GCLE的質(zhì)量和總產(chǎn)量。開(kāi)環(huán)物氮雜丁酮亞磺酸中間體是由7-苯乙酰 胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯(PG0酯)和2-巰基苯并噻唑反應(yīng)而成。在反應(yīng)過(guò) 程中,處理完后通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PG0酯和2-巰基苯并噻唑反應(yīng)不完全,且殘留比例懸殊大,造 成原料的浪費(fèi),增加生產(chǎn)成本,因此廢液中含有大量的2-巰基苯并噻唑原料,如果處理不 當(dāng),造成環(huán)境污染,增加環(huán)保壓力,2-巰基苯并噻唑是用途廣泛的化工原料,它屬于通用型 促進(jìn)劑。目前沒(méi)有通過(guò)優(yōu)化原料的投料比,實(shí)現(xiàn)的開(kāi)環(huán)物氮雜丁酮亞磺酸中間體的產(chǎn)率提 尚。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)合成GCLE中間體存在產(chǎn)品質(zhì)量和收率不穩(wěn)定,通過(guò)改進(jìn)原 料的配比,實(shí)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量的提高,提供一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,實(shí)現(xiàn) 穩(wěn)定廣品質(zhì)量和提尚廣品收率。
[0006] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為:
[0007] -種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,其特征在于,其合成路線與工藝步驟如下:
[0008] 1)以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯(PE0酯)(1)為原料,以 2-巰基苯并噻唑(2)為捕獲劑,在惰性氣體保護(hù)下,加入有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán),加熱回 流,反應(yīng)3~4h,進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng),反應(yīng)完成后,降溫,減壓蒸餾,蒸干溶劑,得到青霉素亞磺酸 疏基苯并噻唑酯(3);
[0009] 2)將青霉素亞磺酸疏基苯并噻唑酯(3)中加入少量的苯亞磺酸鈉(4)進(jìn)行轉(zhuǎn)化反 應(yīng),在室溫反應(yīng)3. 5h,過(guò)濾,蒸干濾液,采用薄層色譜進(jìn)行分離,以二氯甲烷:石油醚=10:1 為淋洗劑,進(jìn)行淋洗,經(jīng)硅膠柱色譜分離,得到GCLE中間體一開(kāi)環(huán)物氮雜丁酮亞磺酸中間 體(5),反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到71 %以上。
[0010]
[0011] 通過(guò)調(diào)節(jié)原料PE0酯和2-巰基苯并噻唑的配比,合成開(kāi)環(huán)物氮雜丁酮亞磺酸中間 體,通過(guò)利用高效液相色譜儀監(jiān)測(cè)原料的殘留比。
[0012] 高效液相色譜儀的色譜條件:
[0013] 檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器,
[0014] 色譜柱為依利特(Hypersil)液相色譜柱;
[0015] 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;
[0016] 以甲醇、乙腈、水溶液混合溶液為流動(dòng)相,其中流動(dòng)相甲醇、乙腈和水配比為 265:65:150 ;
[0017] 檢測(cè)波長(zhǎng)220nm;
[0018]流速為 1. 3ml/min;
[0019] 柱溫:30°C。
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于:本工藝改進(jìn)簡(jiǎn)單,操作方便,通過(guò)改變?cè)系耐读媳龋?進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行,減少原料殘留,提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率,同時(shí)在原來(lái)工藝上無(wú)需改動(dòng)設(shè)備即可實(shí) 現(xiàn)工藝調(diào)整。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明。
[0022] 實(shí)施例:
[0023] -種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,其特征在于,工藝步驟如下:
[0024] 1)以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯(PE0酯)(1)為原料,以 2-巰基苯并噻唑(2)為捕獲劑,在惰性氣體保護(hù)下,加入有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán),加熱回 流,反應(yīng)3~4h,進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng),反應(yīng)完成后,降溫,減壓蒸餾,蒸干溶劑,得到青霉素亞磺酸 疏基苯并噻唑酯(3);
[0025] 2)將青霉素亞磺酸疏基苯并噻唑酯(3)中加入少量的苯亞磺酸鈉(4)進(jìn)行轉(zhuǎn)化反 應(yīng),在室溫反應(yīng)3. 5h,過(guò)濾,蒸干濾液,采用薄層色譜進(jìn)行分離,以二氯甲烷:石油醚=10:1 為淋洗劑,進(jìn)行淋洗,經(jīng)硅膠柱色譜分離,得到GCLE中間體一開(kāi)環(huán)物氮雜丁酮亞磺酸中間 體(5),反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到71 %以上。
[0026] 通過(guò)調(diào)節(jié)PE0酯和2-巰基苯并噻唑的摩爾比為1:0. 94~0. 97,進(jìn)行一系列GCLE 中間體合成實(shí)驗(yàn),探究原料最優(yōu)的投料比,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:
[0027]
[0028] 通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),通過(guò)優(yōu)化原料的配料比進(jìn)行的一系列的合成實(shí)驗(yàn),可 以看出PE0酯和2-巰基苯并噻唑的摩爾比為1:0.94~0.97,相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的投料比 (1:0. 93),原料的殘留明顯降低,反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率提高,同時(shí)最優(yōu)原料的配料比為:1:0. 95, 同時(shí)產(chǎn)物的產(chǎn)率可以達(dá)到73. 96%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高高于現(xiàn)有技術(shù)中原料投料比產(chǎn)率(70. 58% ),減 少原料的浪費(fèi),降低生產(chǎn)成本。
[0029] 以上對(duì)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明,但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施 例,不能被認(rèn)為用于限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。凡依本發(fā)明申請(qǐng)范圍所作的均等變化與改進(jìn) 等,均應(yīng)仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,其特征在于,其合成路線與工藝步驟如下:(1) 以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯(1)為原料,以2-巰基苯并噻 唑(2)為捕獲劑,在惰性氣體保護(hù)下,加入有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán),加熱回流,反應(yīng)3~4h, 進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng),反應(yīng)完成后,降溫,減壓蒸餾,蒸干溶劑,得到青霉素亞磺酸疏基苯并噻唑酯 (3); (2) 將青霉素亞磺酸疏基苯并噻唑酯(3)中加入少量的苯亞磺酸鈉(4)進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng), 在室溫反應(yīng)3. 5h,過(guò)濾,蒸干濾液,采用薄層色譜進(jìn)行分離,以二氯甲烷:石油醚=10:1為 淋洗劑,進(jìn)行淋洗,經(jīng)硅膠柱色譜分離,得到GCLE中間體一開(kāi)環(huán)物氮雜丁酮亞磺酸中間體 (5)〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,其特征在于:采用高效液 相色譜儀對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)與監(jiān)控,測(cè)定原料的殘留量與轉(zhuǎn)化率。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,其特征在于:高效液相色 譜儀所采用的色譜條件為: 檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器, 色譜柱為依利特Hypersil液相色譜柱; 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑; 以甲醇、乙腈、水溶液混合溶液為流動(dòng)相,其中流動(dòng)相甲醇、乙腈和水配比為 265:65:150 ; 檢測(cè)波長(zhǎng)220nm; 流速為I. 3ml/min; 柱溫:30°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,其特征在于:所述原料的 配比為PEO酯:2_巰基苯并噻唑進(jìn)行反應(yīng)的投料摩爾比為:1:0. 94~0.97。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,其特征在于:所述原料的 配比為PEO酯:2_巰基苯并噻唑進(jìn)行反應(yīng)的投料摩爾比為:1:0. 95。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種合成GCLE中間體的改進(jìn)工藝,以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯為原料,以2-巰基苯并噻唑?yàn)椴东@劑,在惰性氣體保護(hù)下,加入1,4-二氧六環(huán),加熱回流,進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng),減壓蒸餾,得到青霉素亞磺酸疏基苯并噻唑酯;加入少量的苯亞磺酸鈉進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng),在室溫反應(yīng),過(guò)濾,蒸干濾液,分離,得到目標(biāo)產(chǎn)物,通過(guò)調(diào)節(jié)原料的投料比,通過(guò)高效液相色譜儀對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)與監(jiān)控,測(cè)定原料的殘留量與轉(zhuǎn)化率,反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到71%以上。本工藝改進(jìn)簡(jiǎn)單,操作方便,通過(guò)改變?cè)系耐读媳?,促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行,減少原料殘留,提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率,同時(shí)在原來(lái)工藝上無(wú)需改動(dòng)設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)工藝調(diào)整。
【IPC分類】C07D205/095
【公開(kāi)號(hào)】CN105130868
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510454620
【發(fā)明人】李純剛, 王笑玉, 李靜, 王臣, 魏晨曦, 孟繁靜
【申請(qǐng)人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年7月28日