一種Ivacaftor的合成方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種囊性纖維化治療藥物Ivacaftor的合成方法及其新型中間體，屬 于有機(jī)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 囊性纖維化（cysticfibrosis,CF)是一種遺傳疾病，主要以慢性梗阻性肺部病 變、胰腺外分泌功能不足和汗液電解質(zhì)異常升高為主要特征，是白人中最常見(jiàn)的影響生存 壽命的遺傳性疾病，由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cysticfirbrosistransmembrane conductanceregulator,CFTR)的突變產(chǎn)生。以下式I化合物通用名為Ivacaftor;商品名 為Kalydeco;化學(xué)名為N_(2, 4-二叔丁基-5-羥基苯基）_4_氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲 酰胺（英文化學(xué)名為N_(2, 4-di-tert-butyl-5_hydroxyphenyl)-4-〇x〇-l，4-dihydroquin oline-3-carboxamide)是由VertexPharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)，2012 年 1 月 31 日FDA批 準(zhǔn)上市，用于治療囊性纖維化的藥物。該藥物正是通過(guò)提高CFTR的作用來(lái)達(dá)到治療目的。 口服該藥可以增加細(xì)胞表面CFTR通道的開(kāi)放時(shí)間。體外實(shí)驗(yàn)證明該藥可以提高G551D- CFTR蛋白的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性，從而在源頭上阻斷CF的發(fā)病。
[0003]
[0004] 文獻(xiàn)報(bào)道的Ivacaftor合成方法中，喹啉酮部分主要通過(guò)4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-甲酸、酯或酰氯引入，（TO2006002421，W02010108162CN103044263，CN103787968); 例如：Vertex公司的原研專利W02006002421，以和2, 4-二叔丁基-5-羥基苯胺縮合得到 Ivacaftor，該步反應(yīng)收率僅有8 %，且反應(yīng)用到縮合劑HATU，后處理不易除去。
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[0006]W02010108162在原研專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行了工藝優(yōu)化，以4-氧代-1,4-二氫喹 啉-3-甲酸和化合物3縮合后脫保護(hù)得到Ivacaftor，反應(yīng)以丙基磷酸酐（T3P)為縮合劑， 反應(yīng)收率得到一定提高，但該縮合劑易引起環(huán)境污染，且價(jià)格昂貴。
[0007]
[0008] 本發(fā)明提供了一種新類型的中間體并用以合成Ivacaftor，合成路線新穎，操作簡(jiǎn) 便，收率高，安全性好，環(huán)境友好，成本低，有利于工藝化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的之一是提供了一種具有下面通式（II)的化合物，該化合物為用于 制備Ivacaftor的新中間體化合物。
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[0011] 其中X為氯或溴，R為氫或本領(lǐng)域常規(guī)保護(hù)基，優(yōu)選的，R為氫、四氫吡喃基（THP)、 硅烷基、酰基或?；榛选８鼉?yōu)選的，R為氫、三甲基硅基、甲?；柞セ蚣柞；阴ァ?br>[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的為提供了通過(guò)化合物II制備Ivacaftor的方法。
[0013]R不為氫時(shí)，化合物II在有機(jī)溶劑中，脫除保護(hù)基R，然后在酸性條件下得到 Ivacaftor;所述的脫羥基保護(hù)基的方法和條件可以為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件。 當(dāng)R為氫時(shí)，化合物II直接在酸性條件下得到Ivacaftor，
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[0015] 所述的酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，所述無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，所述有機(jī)酸 選自甲酸、乙酸、乙二酸、甲磺酸、苯磺酸，酸與化合物II的摩爾比為10~40 :1 ;所述的溶 劑為乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲 基叔丁基醚、乙醚、二甲亞砜，或者上述溶劑的任意混合；所述的反應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完成 為止；所述的反應(yīng)溫度為o-ioo°c。
[0016] 所述化合物II通過(guò)化合物5與化合物6在堿性條件下反應(yīng)得到。
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[0018] 所述的化合物6與化合物5的摩爾投料比為1-5:1;所述的堿可以是碳酸鈉，碳酸 鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等，或二異丙基 乙基胺、三乙胺、二異丙胺、三乙烯二胺（DABC0)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] ^碳_7_烯 (DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)、4_二甲氨基吡啶（DMAP)、吡啶、N-甲基 嗎啉、四甲基乙二胺、四甲基胍（TMG)，優(yōu)選為三乙胺；所述堿與化合物5的摩爾投料比為 1-10:1，優(yōu)選為2-4:1;所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋 喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亞砜，或者上述溶劑的任意混合，優(yōu) 選為四氫呋喃。
[0019] 所述的反應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完成為止，通常反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選為2-5小 時(shí)。
[0020] 所述的反應(yīng)溫度為0-100°C，優(yōu)選為20-30°C。
[0021] 所述化合物6參考文獻(xiàn)W02006002421制得。
[0022] 所述式5化合物由以下步驟制備，化合物3在鹵化試劑的作用下，得到化合物5 ;
[0023]
[0024] 所述的鹵化試劑為草酰氯、氯化亞砜、三溴化磷、三氯氧磷，優(yōu)選為氯化亞砜，所述 鹵化試劑與化合物3的摩爾投料比為2-10:1，優(yōu)選為4-6:1。
[0025] 所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、氯仿、二氧六環(huán)、N，N_二甲基甲酰胺、二 甲亞砜，優(yōu)選為二氯甲烷。
[0026] 所述的反應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)完成為止，通常為1-24小時(shí)，優(yōu)選為3-6小時(shí)。
[0027] 所述的反應(yīng)溫度為0-100°C，優(yōu)選為40_60°C。
[0028] 所述化合物3參考文獻(xiàn)W02006002421制得。
[0029] 本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)主要在于：
[0030] 1?本發(fā)明提供了一條全新的可工業(yè)化的路線用于合成Ivacaftor;
[0031] 2.該合成路線：路線短，收率高，總收率65%;
[0032] 3.該合成路線：操作簡(jiǎn)單、環(huán)境友好，適合工業(yè)生產(chǎn)；
[0033] 4.公開(kāi)了一種新的合成Ivacaftor的中間體II，其中X為氯或溴，R為氫或C1-C5 的烷基，優(yōu)選為氫、甲基或乙基；
[0034] 5.為類似化合物的合成提供方法學(xué)參考。
[0035] 本方法是一條全新的可工業(yè)化的合成路線。同時(shí)，該路線對(duì)開(kāi)發(fā)新的囊性纖維化 治療藥物具有很好的方法學(xué)意義。 具體實(shí)施例：
[0036] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件進(jìn)行。
[0037] 實(shí)施例中所用的原料或試劑除特別說(shuō)明之外，均市售可得。
[0038] 實(shí)施例中所述的室溫均指20_35°C。除非特別指出，所述的試劑不經(jīng)純化直接使 用。所有溶劑均購(gòu)自商業(yè)化供應(yīng)商，例如奧德里奇（Aldrich)，并且不經(jīng)處理就可使用。反 應(yīng)通過(guò)TLC分析和/或通過(guò)LC-MS分析，通過(guò)起始材料的消耗來(lái)判斷反應(yīng)的終止。分析 用的薄層層析（TLC)是在預(yù)涂覆硅膠60F2540. 25毫米板的玻璃板（EMD化學(xué)品公司（EMD Chemicals))上進(jìn)行的，用UV光（254nm)和/或硅膠上的碘顯象，和/或與TLC染色物如醇 制磷鉬酸、水合茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸高鈰溶液一起加熱。
[0039] 1H-NMR譜是在萬(wàn)瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)儀上，在 400MHz 操作下記錄的。
[0040] 本發(fā)明中使用的縮寫具有本領(lǐng)域常規(guī)含義，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示 N，N-二甲基甲酰胺。
[0041] 實(shí)施例1
[0042]
[0043] 500!^三口瓶中加入化合物3(158,79.37臟〇1，1.069)和二氯甲烷（300.01111)，室 溫?cái)嚢柘碌渭覵0C12 (47. 2g，396. 8mmol，5.Oeq)，然后滴加DMF(1. 7g，24mmol，0. 3eq)。將反 應(yīng)液升溫至40-45°C，在40-45°C下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液濃縮得到黃色固體，將50.OmL乙腈 加入到燒瓶中，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，固體烘干得淡黃色粉末狀固體19g(純度95%，直接用于 下一步）。
[0044]蟲(chóng)NMR(400MHz，DMS0) :S= 9. 22 (s，1H)，8. 6 (d，1H)，8. 05 (d，1H)，7. 89 (t，1H)，7. 76 (t, 1H)ppm〇
[0045] 實(shí)施例2
[0046]
[0047]500mL三口瓶中加入化合物 5-1 (10g, 44. 25mmol, 1.Oeq)、化 合物6-1 (12. 35g, 44. 25mmol，1.Oeq)和四氫呋喃（200mL)，滴加三乙胺 (8. 94g，88. 5mmol，2.Oeq)，該反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。加入H20 (100.OmL)，用INHC1 調(diào)pH值至3-4,乙酸乙酯萃?。?00.OmL)，有機(jī)相用飽和食鹽水洗一次、干燥、濃縮，加入二 氯甲烷（20mL)，攪拌30min，過(guò)濾、烘干，得到化合物7-1為類白色固體（16.9g，收率：81%， 純度：97% )。
[0048] :HNMR(400MHz,DMS0) : 8 =10. 20 (s, 1H), 9. 02 (s, 1H), 8. 33 (d, 1H), 8. 20 (d, 1H) ,7. 96 (t, 1H), 7. 86 (t, 1H), 7. 41 (s, 1H), 7. 21 (s, 1H), 3. 85 (s, 3H), 1. 40 (s, 9H)