一種替米沙坦新的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種替米沙坦新的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替米沙坦，又名美卡素、沙汀寧、邦坦、迪賽平等，化學(xué)名為4_{[2_正丙基-4-甲 基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸，英文名為 Telmisartan，結(jié)構(gòu)式如下所示。
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[0004] 替米沙坦最早由德國Boehringerlngelheim藥廠開發(fā)，于1999年首次在美國上 市，商品名為Micardis。2001年在我國進(jìn)口上市，是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性 血管緊張素II受體（ATI型）拮抗劑，屬于化學(xué)藥品第二類新藥。替米沙坦替代血管緊張素 II受體與ATI受體亞型（已知的血管緊張素II作用位點）高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATI 受體位點無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATI受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。降壓 穩(wěn)定不引起咳嗽。在眾多抗高血壓治療藥物中血管緊張素II受體拮抗劑（ARB)是20世紀(jì) 90年代出現(xiàn)的新一代抗高血壓藥，該品作為一種血管緊張素II受體拮抗劑，具備維持心血 管系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)功能、對高血壓造成的器官損害有效等優(yōu)點，療效良好而不良反應(yīng)小，一 日一次用藥能穩(wěn)定降壓，比早期的同類品種在治療特性上有進(jìn)一步的改進(jìn)，是一種較好的 抗高血壓藥物。
[0005]目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道替米沙坦較多的工藝路線，最常采用的方法就是利用中間體 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并瞇唑-2-基）-苯并咪唑（化合物2)合成得到替米 沙坦，化合物2的結(jié)構(gòu)式如下所示。
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[0007] 以化合物2為原料合成替米沙坦主要有以下幾種常見方法：
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[0009] 其中，R=CN,或C00CH3,或C00C(CH3) 3。
[0010] 一、氰基路線（R=CN)
[0011] US20040236113報道了用化合物2與4'-溴甲基聯(lián)苯-2-氰反應(yīng)生成替米沙坦的 氰基化衍生物，再氰基水解即可得到替米沙坦。該方法路線較為簡單，氰基水解也較為完 全，但是中間體4' -溴甲基聯(lián)苯-2-氰價格昂貴，而且合成過程中需要用到劇毒的氰化鈉， 對人體危害較大，對環(huán)境也有較大的負(fù)面作用，因此限制了其大規(guī)模使用。
[0012] 二、羧酸甲酯路線（R=C00CH3)
[0013] 0rgProcResDev，2007，ll(l) :81-85 和US2007028784,US2006009488 等文獻(xiàn)報道 了化合物2與4'-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酯反應(yīng)，生成替米沙坦羧酸甲酯衍生物，然后再水解得 到替米沙坦。該方法合成路線較短，但是水解容易反應(yīng)不完全，粗品純度相對較低，后處理 較為繁瑣，且產(chǎn)品需要精制。
[0014] 三、羧酸叔丁酯路線（R=C00C(CH3)3)
[0015]J.Med.Chem，1993,36(25) :4040-4051 報道了化合物 2 與 4'-溴甲基聯(lián)苯-2-叔 丁酯反應(yīng)生成替米沙坦羧酸叔丁酯衍生物，然后水解得到替米沙坦，與羧酸甲酯路線類似， 叔丁酯水解容易反應(yīng)不完全，且反應(yīng)不穩(wěn)定，叔丁基易脫去，使反應(yīng)不易控制，雜質(zhì)較多，粗 品純度相對較低，收率也較低，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016] 四、對溴溴芐路線
[0017] US20060264644報道了化合物2與對溴溴芐反應(yīng)生成，然后在醋酸鈀作為催化劑， 四氫呋喃/碳酸鉀/三苯基膦共同作用下生成替米沙坦，該反應(yīng)路線也較短，但是對溴溴 芐價格昂貴，且能與水蒸氣一起揮發(fā)，易升華，損失大，經(jīng)常需要補(bǔ)加，因此原料綜合成本較 尚。
[0018]
[0019]Scheme2替米沙坦合成對溴溴節(jié)路線
[0020] 以上幾種方法均以相同的中間體化合物2為原料合成得到替米沙坦。由于2結(jié)構(gòu) 也較復(fù)雜，也不易得，目前其合成是由結(jié)構(gòu)較為簡單的3-甲基-4-硝基苯甲酸（化合物5)， 經(jīng)過酯化、還原、?；⑾趸?、還原、環(huán)合和縮合等多步反應(yīng)制得。
[0021] 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并瞇唑-2-基）-苯并咪唑的合成：
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[0023] 路線五：其他的合成路線
[0024] 此外，唐朝軍、陳為人等人在CN101024631里報道了替米沙坦的另一種合成方法， 該方法以化合物11為原料，先酰氯化、縮合，然后與4'-溴甲基聯(lián)苯-2-叔丁酯（或甲酯） 反應(yīng)，最后經(jīng)過兩步水解得到替米沙坦，該路線雖然新穎，但是合成路線較長，總收率較低， 因此原料成本很高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
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[0027] 綜合以上合成路線，均有各自的優(yōu)勢，也存在一些弊端，有必要開發(fā)一種替米沙坦 新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] 本發(fā)明提供了一種路線新穎、原料價格便宜，對環(huán)境污染較小的替米沙坦新的合 成方法。
[0029] -種替米沙坦新的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0030] (1)以2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并瞇唑-2-基）-苯并咪唑為原料，在 縛酸劑存在下，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DME)、二氧六環(huán)或二甲基 亞砜（DMS0)為溶劑，與對氨基溴芐經(jīng)過取代反應(yīng)生成4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基 苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺（化合物16);
[0031] (2)4-{[2_正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲 基}苯胺在亞硝酸鈉、鹽酸、-15~5°C條件下發(fā)生重氮化反應(yīng)，得到4-{[2-正丙基-4-甲 基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯（化合物17);
[0032] (3)以醋酸鈀、氯化鈀或硫酸鈀為催化劑，以四氫呋喃或甲基四氫呋喃為溶劑，在 碳酸鉀、三苯基磷聯(lián)合作用下，4-{[2_正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并 咪唑-i-基]甲基}氯苯與2-羧酸苯硼酸鈉發(fā)生縮合反應(yīng)得到替米沙坦。
[0033] 本發(fā)明替米沙坦新合成方法的具體合成路線如下：
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[0036] 進(jìn)一步地，步驟（1)縛酸劑可選用碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉等無機(jī)堿，也可采用 三乙胺或三正丁胺等有機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀；
[0037] 步驟⑵重氮化反應(yīng)溫度控制在0~5°C。
[0038] 為了節(jié)約資源，步驟（3)反應(yīng)催化劑與2-正丙基-4-甲基-6-(1_甲基-苯并瞇 唑-2-基）-苯并咪唑的重量比為0. 001~0. 02:1。
[0039] 步驟（3)縮合反應(yīng)溫度選擇50~100 °C，優(yōu)選65 °C。
[0040] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0041] 本發(fā)明開發(fā)了一條替米沙坦的合成方法，是一條全新的合成路線，有較大創(chuàng)新性， 原料對氨基溴芐結(jié)構(gòu)簡單，價格便宜，較易獲得，摒棄了氰基路線劇毒品氰化鈉的使用；避 免了羧酸甲酯（叔丁酯）路線酯基水解不完全、雜質(zhì)較大、產(chǎn)品純度低的缺陷；也避免了對 溴溴芐路線及其他路線原料成本較高的缺點；反應(yīng)條件溫和，容易操作控制，對環(huán)境污染較 小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0042] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此：
[0043] 實施例1 4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基] 甲基}苯胺的制備
[0044] 在500mL四口瓶中加入2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并瞇唑-2-基）-苯 并咪唑30. 4g(0.lmol)，DMSO150mL，開啟攪拌，然后依次加入碳酸鉀13. 8g(0.lmol)，對氨 基溴芐18. 6g