一種高效制備nh-1,2,3三唑化合物的方法
【專利說(shuō)明】一種高效制備NH-1,2, 3三唑化合物的方法 技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種高效制備NH-1，2, 3三唑化合物的方法。 【背景技術(shù)】 NH-1，2, 3-三唑化合物是一類具有極其重要生理活性的五元三氮芳香雜環(huán)化合物，應(yīng) 用價(jià)值非常廣泛。它不但有良好的藥理活性，而且是非常有價(jià)值的藥物中間體和有機(jī)合成 中間體，已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、生物化學(xué)、光學(xué)材料、材料化學(xué)和以及新興的化學(xué)生物學(xué)等 領(lǐng)域當(dāng)中。自從被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究顯得尤為活躍，以這一來(lái)，化學(xué)家們對(duì)這 類化合物的藥物活性、合成路線等方面都做了大量的研究并取的了驚人的進(jìn)展。例如在醫(yī) 藥方面，NH-1，2, 3-三唑化合物普遍存在于藥物分子中，并發(fā)現(xiàn)具有潛在的生物活性，例如 IDO抑制劑，抗菌，抗過(guò)敏，抗腫瘤，抗癌活性等。 目前尚未出現(xiàn)從天然產(chǎn)物中提取NH-1，2, 3-三唑化合物的報(bào)道，其來(lái)源基本上源于有 機(jī)合成，并且其在有機(jī)合成化學(xué)和藥物化學(xué)的重要的應(yīng)用價(jià)值，因此對(duì)NH-1，2, 3-三唑化 合物的應(yīng)用及其合成方法的研究一直都是化學(xué)家們致力研究的熱點(diǎn)，并且做出了一些杰出 的工作。 近十年來(lái)，NH-1，2, 3-三唑的合成研究取得了許多突破與進(jìn)展，其合成策略主要分為兩 步法與一步法。兩步合成法是首先第一步通過(guò)有機(jī)疊氮化物與炔的點(diǎn)擊化學(xué)（AAC)來(lái)構(gòu)建 三唑骨架結(jié)構(gòu)，然后將N-取代基去除，從而得到NH-1，2, 3-三唑。但是這種策略從原子經(jīng) 濟(jì)性和合成步驟經(jīng)濟(jì)性上來(lái)講是沒有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)橐群铣捎袡C(jī)疊氮化物然后再把產(chǎn)物中 的N-取代基去除。相比這種兩步法之外，相對(duì)比較經(jīng)濟(jì)的一步法也得到了發(fā)展。最早的一 步法合成NH-1，2, 3-三唑是通過(guò)疊氮酸與炔烴的1，3-偶極環(huán)加成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但是該方法不 但要用劇毒且易揮發(fā)的疊氮酸為原料，而且需要在高溫下才能進(jìn)行，因此限制了該方法的 應(yīng)用。最近化學(xué)家們發(fā)展了更溫和的一步法，如美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)的Shi課題組發(fā)展了 疊氮化鈉與硝基烯烴來(lái)制備NH-1，2, 3-三唑的例子；我國(guó)蘭州大學(xué)Chen課題組開發(fā)了疊氮 化鈉與缺電子炔烴反應(yīng)來(lái)制備NH-1，2, 3-三唑。這兩種方法很具有吸引力，因?yàn)樗麄兺ㄟ^(guò) 簡(jiǎn)單易得的疊氮化鈉通過(guò)一步反應(yīng)就實(shí)現(xiàn)了NH-1，2, 3-三唑的合成，而且反應(yīng)條件相對(duì)比 較溫和。雖然如此，他們的方法也存在一些局限性，因?yàn)樗麄兊牟呗允峭ㄟ^(guò)疊氮負(fù)離子對(duì)缺 電子烯烴或者炔烴進(jìn)行親核進(jìn)攻來(lái)實(shí)現(xiàn)的，只對(duì)帶有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的烯烴和炔烴有效。所 以對(duì)于電中性或者是富電子的炔烴來(lái)講，目前還沒有合適的方法來(lái)制備NH-1，2, 3-三唑， 尤其是4, 5-二取代-NH-1，2, 3-三唑的合成，目前對(duì)有機(jī)合成仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。面 對(duì)目前這種現(xiàn)狀，我們開發(fā)了一種比較通用的方法，來(lái)實(shí)現(xiàn)從簡(jiǎn)單炔烴合成NH-1，2, 3-三 唑，尤其是電中性或者是富電子的炔烴，從而使NH-1，2, 3-三唑化合物的合成更直接簡(jiǎn)潔， 更好地實(shí)現(xiàn)其潛在應(yīng)用價(jià)值。
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的在于提供一種高效制備NH-1，2, 3三唑化合物的方法，相比現(xiàn)有的制備 方法，本發(fā)明讓電中性或者是富電子的炔烴能很好地參與反應(yīng)。 本發(fā)明是用炔烴化合物1在Ph(0Ac)2氧化以NaN3為氮源，在Phl(OAc) 2的作用下，疊 氮化鈉釋放疊氮自由基，炔烴化合物1與疊氮自由基反應(yīng)，原位形成的乙烯自由基與疊氮 官能團(tuán)進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)轉(zhuǎn)化成一個(gè)新的氮中心自由基，從而進(jìn)一步通過(guò)氫原子轉(zhuǎn)移，得到 最終的NH-1，2, 3-三唑化合物，其機(jī)理如下。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，使用炔烴化合物在氧化劑的氧化下以似隊(duì)或TMSN3為氮源，所述 氧化劑為Ph(OAc) 2、KMn04、Mn02、Phi(CF3C02)2、Mn(OAc) 3、PhIO、（NH4)2Ce(N03) 6中的一種，在 室溫下反應(yīng)得到NH-1，2, 3三唑衍生物，其反應(yīng)式為（1)，
其中：式中1表示炔烴化合物，式中2表示NH-1, 2, 3三唑化合物。 上述制備方法的具體步驟為：（1)在干凈的反應(yīng)管中加入〇. 2mmol炔經(jīng)化合物和3mL MeCN,再加入 19. 5mg、0. 3mmolNaN3和 64. 4mg, 0? 2mmolPhi(OAc) 2,在經(jīng)過(guò)N2的氛圍下抽 排3次后，在室溫下反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；(2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液通過(guò)3-5次萃取，有 機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到純的NH-1，2, 3三唑衍生物2。 上述制備方法中，炔烴化合物和Nargf爾比為0. 5- 1:1一 1. 5。 上述制備方法中，所用氧化劑為〇. 5- 2當(dāng)量的Ph(0Ac)2、KMn04、Mn02、Phi(CF3C02)2、Mn(OAc) 3、PhIO、（NH4)2Ce(N03) 6中的一種。 上述制備方法中，所用的溶劑為乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲苯、二氯甲烷中的一種。 上述制備方法中，反應(yīng)體系中需要氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。 上述制備方法中，反應(yīng)時(shí)間為5- 40小時(shí)。 上述制備方法中，其中&為三取代硅基或二取代膦或噻吩環(huán)或者吡啶環(huán)或者苯環(huán)或者 苯環(huán)上含有給電子基團(tuán)，如-Me、-OMe或者吸電子基團(tuán)，如-Br;R2為三取代硅基或二取代膦 或H或者環(huán)丙烷環(huán)或者菲環(huán)或者三甲基硅基或者給電子基團(tuán)，如-0H、-SBu、-PPh2、-NR2，月旨 肪烴，如-Me、-nBu或者噻吩環(huán)或者噻吩環(huán)上含有-CH0基或者苯基或者苯基上含有給電子 基團(tuán)-Me、-OMe或者吸電子基團(tuán)，如-Br、-F、-N02、-CN、-Ac、-C00Me〇 本發(fā)明的技術(shù)效果是：本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了從簡(jiǎn)單炔烴合成NH-1，2, 3-三唑，尤其是電中性 或者是富電子的炔烴，從而使NH-1，2, 3-三唑化合物的合成更直接簡(jiǎn)潔，更好地實(shí)現(xiàn)其潛 在應(yīng)用價(jià)值。 【具體實(shí)施方式】 下面結(jié)合實(shí)施例1 一 11來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明所具有的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地 理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但不能對(duì)本發(fā)明的實(shí)施和保護(hù)范圍構(gòu)成任何限定。 實(shí)例1，
在干凈的 25mT,Schlenk管中加入 1，2_ 二苯基乙塊（0. 20mmol)，NaN3 (0. 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0. 2mmol)，加入3mLCH3CN作溶劑，在室溫反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束 后將反應(yīng)液加入適量的水，通過(guò)乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水似2504干 燥，有機(jī)層再經(jīng)過(guò)濃縮并柱層析得到純的4, 5-二苯基-2H-1，2, 3-三唑，淡黃色固體，收率 95%〇
[0009]蟲匪1?(4001抱，〇)(：13)5 7.64-7.48(111，411)，7.40-7.27(111，611). 13CNMR(100MHz，CDCl3)Sl42.1，129.9，128.6，128.5，128.2ppm. HRMS(ESI)calcdforC14H12N3 (M+H)+ : 222. 1031,found222. 1028. 實(shí)例2，
在干凈的25mLSchlenk管中加入1-甲基_4_(苯基乙炔基）苯（0. 20mmol)，NaN3 (0? 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0? 2mmol)，加入 3mLCH3CN作溶齊IJ，在室溫反應(yīng) 8 小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢 測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入適量的水，通過(guò)乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú) 水Na2S04干燥，有機(jī)層再經(jīng)過(guò)濃縮并柱層析得到純的4-苯基-5-(對(duì)甲苯基）-2H-1，2, 3-三 唑，淡黃色固體，收率92%。
[0010] 4 MMR(400MHz，CDCl3)S7.71-7.52(m，2H)，7.44(d，J = 8.0Hz，2H)，7.41-7. 31 (m, 3H), 7. 18 (d, J = 7. 8Hz, 2H), 2. 38 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDC13)S142. 1，141. 9, 138. 5, 130. 2, 129. 3, 128. 6, 128. 4, 128. 2, 128 .1, 126. 9, 21. 3ppm. HRMS(ESI)calcdforC15H14N3 (M+H)+ : 236. 1188,found236.1182. 實(shí)例3，
在干凈的25mLSchlenk管中加入1-甲氧基-4-(苯基乙炔基）苯（0. 20mmol)，NaN3(0. 3mmol)，Phi(0Ac)2(0. 2mmol)，加入 3mLCH3CN作溶劑，在室溫反應(yīng) 8 小時(shí)，TLC點(diǎn) 板檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入適量的水，通過(guò)乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有機(jī)相 并用無(wú)水Na2S04干燥，有機(jī)層再經(jīng)過(guò)濃縮并柱層析得到純的4-(4_甲氧基苯基）-5_苯 基-2H-1，2, 3-三唑，淡黃色固體，收率79%。
[0011] 4NMR(400MHz，CDC13) 5 7. 60-7. 53 (m，2H)，7.47 (d，J= 8.6Hz，2H)，7. 40-7. 31(m ,3H), 6. 89 (d,J= 8. 7Hz, 2H), 3. 83 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDC13)S159. 8, 142. 1，141. 8, 130. 3, 129. 5, 128. 6, 128. 4, 128. 1，122 .2, 114. 1, 55. 2ppm. HRMS(ESI)calcdforC15H14N30(M+H) + : 252. 1137,found252.1130. 實(shí)例4，
在干凈的 25mT,Schlenk管中加入 1，2_二-對(duì)甲苯基乙塊（0. 20mmol)，NaN3(0. 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0. 2mmol)，加入3mLCH3CN作溶劑，在室溫反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后 將反應(yīng)液加入適量的水，通過(guò)乙酸乙酯（3XIOmL)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水Na2S04干燥， 有機(jī)層再經(jīng)過(guò)濃縮并柱層析得到純的4, 5-二-對(duì)甲苯基-2H-1，2, 3-三唑，淡黃色固體，收 率 93%。
[0012] :HNMR(400MHz,CDC13) 8 7.44 (d,J= 8. 2Hz, 4H) , 7. 14 (d,J= 8. 0Hz, 4H), 2. 37 (s, 6H). 13CNMR(100MHz，CDCl3)Sl41.8，138.3，129.3，128.1，127.1，21.3ppm. HRMS(ESI)calcdforC16H16N3 (M+H)+ : 250. 1344,found250.1346. 實(shí)例5，
在干凈的25mLSchlenk管中加入甲基4_(苯基乙炔基）苯甲酸甲酯（0. 20mmol)，NaN3 (0? 3mmol)，Phi(OAc) 2 (0? 2mmol)，加入 3mLCH3CN作溶齊IJ，在室溫反應(yīng) 8 小時(shí)，TLC點(diǎn)板檢 測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入適量的水，通過(guò)乙酸乙酯（3X10mL)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú) 水Na2S04干燥，有機(jī)層再經(jīng)過(guò)濃縮并柱層析得到純的4- (5-苯基-2H-1，2, 3-三唑-4-基） 苯甲酸甲酯，黃色固體，收率92%。
[0013]4NMR(400MHz，CDC13)S12. 32 (s，1H)，8. 04 (d，J= 8. 5Hz，2H)，7. 67 (d，J=8. 5Hz ,2H), 7. 55-7. 50 (m, 2H), 7. 43-7. 37 (m, 3H), 3. 94 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDC13)S166. 9, 142. 5, 141. 9, 134. 8, 129. 9, 12